抗凝藥阿加曲班雜質的合成.pdf

1、阿加曲班是一種新型凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結合，可用于缺血性腦梗死急性期病人的抗凝治療，其含有四個手性碳原子，理論上存在16個立體異構體。手性藥物中的立體異構體雜質的存在直接影響著藥品的質量，為保證患者用藥安全，就必須對藥品中存在的雜質進行定性定量的研究。本文主要研究阿加曲班的對映異構體雜質(2S，4S)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺?；?D-精氨酰基]-2-哌啶羧酸的合成，

2、該雜質合成目前尚無相關的文獻或者專利報導。在合成上，該雜質主要涉及兩個技術要點(1)(2S，4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(2)(2S，4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯與精氨酸的酰胺偶聯(lián)反應。(2S，4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成以R(+)-α-甲基芐胺為手性輔劑，經雜狄爾斯-阿爾德環(huán)合和不對稱催化加氫反應最后再通過氫化脫芐得到。(2S，4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯與精氨酸在BOP縮合劑的作用下發(fā)生酰胺偶聯(lián)反