Pim-1激酶抑制劑的設計合成以及構效關系的研究.pdf

1、北京化工大學學位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學位論文，是本人在導師的指導下，獨立進行研究工作所取得的成果。除文中已經注明引用的內容外，本論文不含任何其他個人或集體己經發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究做出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本人完全意識到本聲明的法律結果由本人承擔。作者簽名：杰豎日期：生絲：上：墮關于論文使用授權的說明學位論文作者完全了解北京化工大學有關保留和使用學位論文的規(guī)定，即：研究生在校攻讀學

2、位期間論文工作的知識產權單位屬北京化工大學。學校有權保留并向國家有關部門或機構送交論文的復印件和磁盤，允許學位論文被查閱和借閱；學?？梢怨紝W位論文的全部或部分內容，可以允許采用影印、縮印或其它復制手段保存、匯編學位論文?？谡撐臅翰还_(或保密)注釋：本學位論文屬于暫不公開(或保密)范圍，在』L年解密后適用本授權書。f幽E暫不公開(或保密)論文注釋：本學位論文不屬于暫不公開(或保密)范圍，適用本授權書。作者簽名導師簽名、77／勱，‘％，

3、7【fV√，日期：壟!魚：￡壟，日期：2臣!亟：：虹絲摘要Pim1激酶抑制劑的設計合成及構效關系的研究摘要編碼Pim一1激酶的基因是一種高度保守的原癌基因，在pim家族中目前發(fā)現(xiàn)有三名成員，分別是pim一1，pim2以及pim3，其中pim1激酶屬于鈣／鈣調蛋白調節(jié)激酶，原癌基因pim1可調控正常細胞的凋亡，分化等，在癌癥形成和發(fā)展的過程有著非常重要的影響。因此我們可以通過抑制pim一1激酶來影響腫瘤的形成以及發(fā)展。本文主要分為三個部分

4、：第一部分是pim1激酶抑制劑的設計。采用DOCK3554對接軟件從LOPAC數(shù)據(jù)庫中隨機選取了1280個化合物進行虛擬篩選，并從前1％評分較高的化合物中選取2個化合物硫醚嗪和氯普噻噸類似物進行生物活性的測定，根據(jù)測定結果認定硫醚嗪類似物10DEBC有較好的生物活性，所以決定在此基礎上從脂肪鏈長度，形成鹽橋的藥效基團的電性及空間位阻以及是否可以和其他氨基酸殘基形成氫鍵等方面進行抑制劑的結構改造；第二部分是對目標化合物進行合成。在合成過程

5、中我們共合成了包括中間體在內的15個新化合物，解決了以下幾個問題：1探索了化合物5C6’的合成路徑，反復摸索合成條件，得到了重復性較好的實驗結果；2探索了2氯代吩惡嗪化合物與化合物5C6’的對接方法；3嘗試了化合物吩惡嗪的合成條件，并得到了較好的效果；第三部分是對上述合成藥物進行活性測定，并進行初步構效分析?；钚詼y試結果顯示化合物C3對pim1激酶的抑制活性(IC50)由10DEBC化合物的3860nM提高至1123nM。并對構效結構進