注射用三氧化二砷治療中國腫瘤患者中藥代動力學和臨床耐受性的Ⅰ期臨床研究及單藥治療復發(fā)難治性淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究.pdf

1、中山大學博士學位論文注射用三氧化二砷治療中國腫瘤患者中藥代動力學和臨床耐受性的Ⅰ期臨床研究及單藥治療復發(fā)難治性淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究姓名：王瀟瀟申請學位級別：博士專業(yè)：腫瘤學指導教師：黃慧強20100527渤擁：遛化習翰鈄硼憾僻Ⅲ惻渤艄鈉M端黜的I期隘湘耽及單蓍鼢蕩翰燃糖豹l嗍豳闞睨呈濃度和時間依賴性。KonigA等uJ在實驗研究中發(fā)現(xiàn)有機砷化合物melarsoprol可誘導慢性B淋巴細胞白血病細胞凋亡，下調(diào)bcl2基因在mRNA和蛋白水

2、平上的表達。LaurenceMichel[41等采用0150“M的As203作用于皮膚T細胞性淋巴瘤細胞系HUT78，SeAx和Myla細胞株，實驗證明所有濃度均可有效誘導細胞凋亡。聶林等I’J報道052LMAs203抑制B淋巴瘤細胞株Raji細胞生長，出現(xiàn)細胞凋亡的形態(tài)學改變，bcl2蛋白的表達明顯降低，呈現(xiàn)劑量時間依賴效應。但同樣濃度As203對T淋巴瘤細胞株Jurkat細胞無明顯作用。他同時發(fā)現(xiàn)相同濃度As203可抑制原代B、T細

3、胞性惡性淋巴瘤細胞活力，隨著藥物濃度的增大及作用時間的延長。AS203在治療濃度可誘導Raji細胞凋亡，但不能誘導Jurkat細胞凋亡。LiZhou[61等報道在AS203治療濃度為12pM時比較對B和T兩種細胞株的誘導凋亡和生長抑制能力。AS203治療3天后使Raji細胞活力降低35％，同時Jurkat細胞活力較前增加92％，表現(xiàn)出對Raji細胞有更強的抑制，Raji細胞50％的抑制濃度BC50l約為091tM，而Jurkat細胞的I

4、C50約為21tM。另外，Raji細胞的活力隨著AS203的治療時間增加而逐漸減少，呈時間濃度依賴性。AS203治療3天，在誘導Raji細胞和Jurkat細胞凋亡所占比例分別為34％和9％。AS203對實體瘤裸鼠移植瘤的抑瘤的報道較多，對淋巴瘤的報道則相對少，r11為了研究AS203在體內(nèi)是否同樣可減緩腫瘤生長。ATunKyitq等以3x106／L個MF(CTCL)細胞(Myla2059細胞株)注射到裸鼠的右側(cè)翼。在裸鼠局部注射2001

5、tM的AS203后，2240天內(nèi)有833％(5／6)CR和167％(i／6)PR。AS203通過下調(diào)刺激抗凋亡基因表達的因子轉(zhuǎn)錄，誘導CTCL細胞凋亡。說明AS203體內(nèi)延緩腫瘤生長呈劑量依賴效應。MichelLDI等的研究資料顯示，I2的靜脈濃度足夠殺死惡性SS血液中T細胞腫瘤，但卻對皮膚腫瘤無效，提示皮膚的AS203濃度低。在臨床上雖早由國內(nèi)學者采用As203治療32例原發(fā)或復發(fā)APL患者獲得良好療效，完全緩解(CR)率達66％，5