人腦星形細(xì)胞瘤中組蛋白修飾方式及意義.pdf

1、在美國，腦腫瘤新發(fā)病例每年約22500例，占所有腫瘤的1.4％，而死亡病例占所有腫瘤相關(guān)死亡病例的2.3％。其中膠質(zhì)瘤占原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的70％以上，分為低級別膠質(zhì)瘤（WHOⅠ級和Ⅱ級）和高級別膠質(zhì)瘤（WHOⅢ級和Ⅳ級）。盡管近年來手術(shù)、放療和化療等治療手段有了進(jìn)一步的發(fā)展，但膠質(zhì)瘤的生存率仍很低。其中低級別膠質(zhì)瘤5年生存率為30-70％，而高級別膠質(zhì)瘤的中位生存期僅為12-15個(gè)月。通過以往大量的研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤的生長、分化有著其特定的分

2、子機(jī)制，膠質(zhì)瘤的惡性程度與其特定的基因的突變、丟失或擴(kuò)增表達(dá)有密切的關(guān)系，這些改變最終使腫瘤細(xì)胞獲得無限增殖的分化生長優(yōu)勢，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。近來由于對表觀遺傳學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳學(xué)改變可導(dǎo)致基因表達(dá)水平變化，并參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此，研究組蛋白修飾對膠質(zhì)細(xì)胞瘤相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控的影響，對于認(rèn)識膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生、發(fā)展以及探索分子靶向治療具有重要意義。
　　表觀遺傳學(xué)是研究沒有DNA序列

3、變化但可遺傳的基因表達(dá)與調(diào)控改變的科學(xué)，如DNA甲基化、組蛋白修飾等。表觀遺傳學(xué)是建立在基因表達(dá)基礎(chǔ)上的信息遺傳，而遺傳學(xué)是建立在基因序列基礎(chǔ)上的信息遺傳。目前已知腫瘤發(fā)生中的主要表觀遺傳學(xué)改變是：腫瘤抑制基因的啟動子區(qū)發(fā)生DNA高甲基化和染色質(zhì)中包裝DNA的組蛋白修飾。1983年Feinberg等首次提出腫瘤基因組中異常的DNA甲基化在某些情況下是一些腫瘤抑制基因失活的惟一機(jī)理。2000年Strahl等提出“組蛋白密碼”假說之后，組蛋

4、白修飾在腫瘤發(fā)生和演進(jìn)中的作用及其與DNA甲基化的關(guān)系成為目前研究的熱點(diǎn)之一。與DNA序列改變不同,表觀遺傳修飾具有可逆性。逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾，從而改變基因表達(dá)狀態(tài)，可能使惡性腫瘤細(xì)胞正?；?稱為表觀基因治療)。組蛋白修飾的研究已在確定位點(diǎn)和全基因組水平廣泛展開，并已在多種實(shí)體腫瘤，如前列腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、宮頸癌等中證實(shí)參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。而目前關(guān)于其在腦膠質(zhì)瘤中的作用，尚無專門的研究。因此我們設(shè)計(jì)了這個(gè)課題，探討組蛋

5、白修飾在人腦膠質(zhì)瘤成瘤及演進(jìn)機(jī)制中的作用。
　　目的：探討組蛋白修飾與人腦星形細(xì)胞瘤發(fā)生及病理分級的關(guān)系。
　　方法：選取西京醫(yī)院神經(jīng)外科2006-2008年病理確診的星形細(xì)胞瘤病人腫瘤組織標(biāo)本67例和正常腦組織標(biāo)本10例，通過免疫組化方法，檢測組蛋白3個(gè)位點(diǎn)（H3K4diMe、H4K12Ac、H3K18Ac）的修飾水平。
　　結(jié)果：在正常腦組織中組蛋白3個(gè)位點(diǎn)均無修飾；在星形細(xì)胞瘤中均有修飾，有2個(gè)位點(diǎn)（H3K4di