中藥口腔崩解片制劑學(xué)及其崩解評價方法學(xué)研究.pdf

1、口腔崩解片(orallydisintegratingtablets,ODT)是一種不用水或用極少量水方能在口腔內(nèi)迅速(<1min)崩解、分散或溶解于唾液中，患者僅需幾個吞咽動作就可完成服藥過程的一種片劑。 ODT具有服用方便、順應(yīng)性好、吸收迅速、生物利用度高、腸道殘留少，副作用少等優(yōu)點(diǎn)，可用于局部、急癥和常規(guī)治療，特別適用于有吞咽困難的患者和老、幼患者，改善服藥順應(yīng)性。 據(jù)美國統(tǒng)計，30％的患者感覺片劑和膠囊難于吞咽或者

2、有吞咽困難，特別是老年人和兒童。由于劑型不適應(yīng)所導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失每年達(dá)1000億美元，直接影響了10％住院患者的治療效果。隨著我國人口的老齡化，國內(nèi)ODT市場將隨之增加。因此，口腔崩解片有很大的潛在市場。 目前口腔崩解片已在西藥中獲得較為廣泛的應(yīng)用，而中藥口腔崩解片的研制尚處于起步階段。中藥口腔崩解片比西藥口腔崩解片存在更多的問題，如更易引起沙礫感、具不良味道、藥物劑量大、崩解時限延長、成型困難等。因為中藥的提取物一般具有苦澀味，

3、成分多而復(fù)雜，常含蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等大分子物質(zhì)，藥物劑量大，影響口腔崩解片的成型、崩解因素多。因此，制備中藥口腔崩解片難度更大。 針對中藥口腔崩解片存在的問題，本課題擬從以下三個方面開展工作：(1)口腔崩解片體外崩解時限的評價方法研究；(2)口腔崩解片的制劑學(xué)研究；(3)以紅參提取物為模型藥物，對中藥口腔崩解片進(jìn)行制劑學(xué)研究和質(zhì)量評價。 通過本課題研究，擬解決口腔崩解片存在的制劑學(xué)和質(zhì)量評價方法問題，探討該劑型在中藥中的應(yīng)用

4、，為中藥口腔崩解片的制備和評價提供理論依據(jù)和技術(shù)平臺。 第一部分：口腔崩解片崩解時限體外評價方法的建立采用溶出儀小杯法、口腔崩解片量筒法、口腔崩解片表面皿法、溶出儀改進(jìn)法、崩解儀改進(jìn)法對三種不同崩解原理(速崩型、速溶型、融蝕型)的口腔崩解片進(jìn)行體外崩解時間測定和影響因素考察，并與口腔內(nèi)崩解行為對照，同時以結(jié)果觀察難易、裝置是否簡單、分辨率高低、體內(nèi)外相關(guān)性為考察指標(biāo)篩選出不同崩解行為(遇唾液后迅速崩解成小顆粒，遇唾液后逐層迅速溶

5、解，在口腔內(nèi)快速逐層融蝕)的口腔崩解片的體外崩解時限評價方法。三種ODT(速崩型、速溶型、融蝕型)在口腔內(nèi)測得的崩解時間分別為19．8+0．7s、13．4+0．6s、30．14-1．Os。在上述五種體外崩解時限評價方法中，表面皿法測得的速溶型崩解時限與口腔內(nèi)相似，崩解儀改進(jìn)法測得的速崩型崩解時限與口腔內(nèi)相似，而融蝕型ODT體外方法與體內(nèi)過程相差大，測定結(jié)果不理想。 經(jīng)驗證實驗表明，表面皿法測得四個處方的速溶型ODT體外崩解時間為

6、12．5s、19．7s、24．0s、30．7s，相應(yīng)的體內(nèi)崩解時間為13．6s、21．Os、254s、313s；崩解儀改進(jìn)法測得得四個處方的速崩型ODT的體外崩解時間為19．5s、26．5s、14．3s、37．0，相應(yīng)的體內(nèi)崩解時間為20．2s、28．4s、15．2s、39．5s。二種方法均具有結(jié)果容易觀察、裝置簡單、分辨率高、體內(nèi)外相關(guān)性好，可分別作為速溶型和速崩型口腔崩解片的體外崩解時限評價方法。 第二部分：口腔崩解片制劑學(xué)

7、研究以溶解性能、成型后硬度、潤濕時間、吸水量為指標(biāo)篩選口腔崩解片填充劑：甘露醇潤濕時間為0．4min，100mg完全溶解需要5．08min，MCC和玉米淀粉成型后硬度分別為5．13Kg、4．03Kg；以吸水膨脹性能和吸水速率為指標(biāo)篩選崩解劑：PVPP吸水后膨脹4-6倍，30s吸水量達(dá)總吸水量的90％，L-HPC吸水后膨脹6-8倍，30s吸水量達(dá)總吸水量的60％；以脆碎度、崩解時間、沙礫感、干燥感為指標(biāo)進(jìn)行空白口腔崩解片的處方篩選，采用L

8、9(33)正交實驗，優(yōu)選出口崩片的基本處方為：玉米淀粉為9％，L-HPC為5％，硬度1．5kg。 第三部分：中藥口腔崩解片的研制及質(zhì)量評價根據(jù)優(yōu)選出的基本處方，將紅參提取物經(jīng)純化濃縮后制成紅參提取物口腔崩解片，進(jìn)行體外速釋效果的影響因素試驗、進(jìn)行體外質(zhì)量評價、口腔內(nèi)評價及初步穩(wěn)定性研究：制得的紅參提取物口腔崩解片體外崩解時限為30s左右。口腔內(nèi)無苦味、無沙礫感和干燥感。建立了紅參提取物口腔崩解片的體外評價方法。測得每片紅參提取物

9、口腔崩解片中含人參皂苷Rgl的量為1．01mg，人參皂苷Re的量為0．46mg，在蒸餾水中，2min時溶出達(dá)到了80％，說明紅參提取物口腔崩解片可以快速釋放，迅速起效。初步穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，該片耐高溫、光照，但應(yīng)防潮保存。本課題首次對口腔崩解片體外崩解時限的評價作了相關(guān)研究，找出了不同崩解原理的0DT相應(yīng)的體外崩解時限評價方法。改進(jìn)和優(yōu)化了口腔崩解片的基本處方，使其無沙礫感和干燥感、崩解迅速、硬度合格、工藝簡單、成本低適合于工業(yè)化生產(chǎn)