MDM2、p53基因多態(tài)性與暴露環(huán)境危險因素對非吸煙女性肺腺癌易感性的研究.pdf

1、前言
　　 肺癌是發(fā)病率和死亡率上升最快、嚴重危害人類健康和生命的惡性腫瘤之一。在全世界范圍內,肺癌位列男性惡性腫瘤發(fā)病和死亡的首位,位列女性惡性腫瘤發(fā)病的第四位和死亡的第二位。同樣在我國,肺癌已居我國男性惡性腫瘤發(fā)生率和死亡率的首位,女性惡性腫瘤發(fā)生率的第二位和死亡率的第一位。肺癌的發(fā)生與發(fā)展是環(huán)境因素與遺傳因素綜合作用的結果。除了吸煙、工業(yè)廢氣污染、煤煙、油煙暴露等環(huán)境因素的作用,個體對肺癌的遺傳易感性也起著重要作用。目前越

2、來越多的分子流行病學研究已經(jīng)證實致癌物代謝酶基因、抑癌基因、DNA修復酶基因、細胞周期相關基因等基因多態(tài)性與肺癌遺傳易感性存在關聯(lián)。P53信號通路作為細胞凋亡和細胞周期調控中的重要調控因子,在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。
　　 p53是重要的抑癌基因,阻滯細胞周期,進行DNA的修復,或者誘導細胞凋亡及被機體免疫系統(tǒng)清除,抑制了細胞的異常增生,維護了細胞基因組的穩(wěn)定。MDM2是P53蛋白最重要的抑制因子,主要通過介導P53蛋白的泛

3、素化降解。MDM2調節(jié)p53的另一個機制是通過與p53的反式激活結構域結合,抑制其轉錄活性。P53基因第72位密碼子的多態(tài),G＞C改變,導致精氨酸(Arg)被脯氨酸(Pro)取代,Pro型P53蛋白在抑制細胞轉化、誘導細胞凋亡的能力減弱。研究發(fā)現(xiàn)05372C等位基因與某些腫瘤的易感性升高有關。MDM2啟動子區(qū)309位點T＞G多態(tài),G等位基因與轉錄因子SP1的親和力增強,導致高水平的MDM2 mRNA和蛋白的表達以及隨后對p53功能的削弱

4、,有研究報道309G等位基因與肺癌的易感性升高有關。
　　 本次研究我們分析MDM2309T＞G和p5372G＞C兩個位點的基因多態(tài)性與沈陽市非吸煙女性肺腺癌發(fā)生風險的關系,并探索暴露危險因素與基因多態(tài)性的交互作用,來了解沈陽市非吸煙女性肺腺癌發(fā)生的危險因素,有助于對肺癌高危人群的篩查、及早診斷和治療。
　　 實驗對象與方法
　　 本研究采取病例對照的研究方法,病例選取為沈陽市三級甲等醫(yī)院進行手術治療的有明確組織

5、病例學確診的非吸煙女性肺腺癌患者274例,用頻數(shù)匹配的方法選取同期在體檢中心體檢的286例非吸煙健康女性作為對照。收集所有研究對象的血液標本,并通過調查問卷的形式獲取研究對象人口學及環(huán)境暴露因素的資料。
　　 應用經(jīng)典酚-氯仿法提取血液中DNA,采用實時熒光定量PCR(Taqman real-time PCR)方法進行DNA擴增和MDM2SNP309(rs2279744)和p53SNP72(rs1042522)位點基因多態(tài)性的檢

6、測。用SPSS16.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側檢驗,以P＜0.05作為差異有統(tǒng)計學意義的標準。以x2檢驗比較人口學特征、相關危險因素暴露、SNP基因型在病例組和對照組之間的分布是否有差異。以單因素和多因素Logistic回歸模型計算各因素的比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI),分析基因型多態(tài)與肺癌的相關關系及基因與暴露環(huán)境危險因素的交互作用。
　　 結果
　　 與MDM2309位點TT基因型人群

7、相比,攜帶GG基因型人群發(fā)生肺癌的危險性為1.93倍(OR=1.93,95%CI=1.12.3.30,P=0.016);TG/GG攜帶者患肺癌的風險同樣明顯高于野生型TT,OR=1.48,95%CI=1.10-2.16,P=0.045。P5372位點GC基因型患肺癌的風險要顯著高于GG基因型,OR=1.61,95%CI=1.10-2.35,P=0.014;攜帶突變基因型CG/CC的人群發(fā)生肺腺癌的危險性是攜帶GG基因型人群的1.45倍,

8、OR=1.45,95%CI=1.02-2.06,P=0.037。有烹飪油煙暴露者患肺癌的危險性增高,OR=1.48,95%CI=1.04-2.12,P=0.019。既有油煙暴露同時具有MDM2309GG基因型的危險性較309TT且無油煙暴露者高達2.86倍(95%CI=1.24-6.60)。既有油煙暴露同時攜帶p53GC/CC的危險性較p53GG且無油煙暴露者顯著增高(OR=2.11,95%CI=1.28-3.46)。多因素Logist