Ⅰ型先天性厚甲癥基因新突變的發(fā)現(xiàn).pdf

1、研究背景：先天性厚甲癥(pachyonychia congenital,PC)由Jadasshon及Lewandowsky于1906年首先報(bào)道，為外胚葉缺陷病，系常染色體顯性遺傳。男女發(fā)病率大致相等。臨床主要表現(xiàn)為指(趾)甲的過度角化增厚及其他外胚葉缺陷的癥狀。目前臨床上主要分為兩型，先天性厚甲癥1型和先天性厚甲癥2型，其中1型又稱Jadasshon-Lewandowsky綜合征(PC-1,OMIM.167200)，表現(xiàn)為厚甲、口腔粘膜

2、白斑、掌跖角化、掌跖痛性水皰或潰瘍、多汗、少毛或斑禿等；先天性厚甲癥2型又稱Jackson-Lawler綜合征(PC-2，OMIM.167210)，表現(xiàn)為厚甲、局限性掌跖角化、胎生牙、多發(fā)性脂囊瘤和毛發(fā)異常。兩型的致病基因不同，PC-1是由角蛋白K16或角蛋白K6a基因突變所致；PC-2是由角蛋白K6b或角蛋白K17基因突變所致。1995年，Mclean等最先發(fā)現(xiàn)了PC-1的基因突變位置。迄今為止，所報(bào)道的PC-1的基因突變已達(dá)到了33

3、個(gè)，以錯(cuò)義突變?yōu)橹鳎哂型蛔儫狳c(diǎn)區(qū)。但是，PC基因型與表型之間的關(guān)系還不確切。因此我們收集了4個(gè)PC-1家系和4個(gè)散發(fā)患者，對(duì)其進(jìn)行基因突變檢測(cè)，以期發(fā)現(xiàn)新的致病突變，為今后PC-1的遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷和基因治療奠定基礎(chǔ)。 目的：對(duì)4個(gè)PC-1家系和4個(gè)散發(fā)患者進(jìn)行基因突變檢測(cè)，探討該病基因型與表型之間的關(guān)系，并為基因診斷和治療提供依據(jù)。方法提取患者和100名正常對(duì)照的外周血白細(xì)胞基因組DNA，采取長(zhǎng)片段聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)

4、增基因的全部編碼序列，然后以產(chǎn)物為模板，采用巢式PCR擴(kuò)增突變熱點(diǎn)區(qū)，最后通過DNA直接測(cè)序的方法對(duì)先天性厚甲患者進(jìn)行突變檢測(cè)，以家系中的健康者和100例無親緣關(guān)系的正常人作對(duì)照。 結(jié)果：在K6a基因上發(fā)現(xiàn)7個(gè)錯(cuò)義突變(N17lK，F(xiàn)174S×2，Q166P，I178N，A463P，Y468H)和1個(gè)缺失突變(N172del)。其中K6a O166P,K6a I178N,K6a A463P，K6aY468H為首次報(bào)道，而家系中健