高原缺氧對(duì)大鼠心臟ACE、ACE2表達(dá)影響及其意義的初步研究.pdf

1、高原心臟病是高原地區(qū)的多發(fā)性常見(jiàn)疾病，以心力衰竭及心律失常為主要表現(xiàn)，對(duì)高原人群健康具有很大危害，研究其發(fā)生機(jī)制和防治無(wú)疑具有積極的意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究均表明：高原低壓低氧環(huán)境可以引發(fā)以右心室肥大為主的心肌結(jié)構(gòu)重塑以及相應(yīng)的心臟泵功能改變，稱(chēng)為缺氧性心肌重塑。缺氧性心肌重塑是高原心臟病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。以往的研究結(jié)果提示：雖然以肺動(dòng)脈高壓為代表的后負(fù)荷增加是決定心肌重塑發(fā)生發(fā)展的主要因素，但體液、神經(jīng)內(nèi)分泌等其他諸多非血流動(dòng)力學(xué)因

2、素也在心肌結(jié)構(gòu)重塑以及功能改變中發(fā)揮重要作用。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)。RAS主要的效應(yīng)分子血管緊張素II(Ang II)通過(guò)誘導(dǎo)心肌肥大、心肌纖維化、調(diào)節(jié)血壓進(jìn)而在心肌結(jié)構(gòu)重塑和功能改變中起重要的作用。既往認(rèn)為，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是唯一調(diào)節(jié)Ang II生成的關(guān)鍵酶，而隨著血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的發(fā)現(xiàn)，對(duì)Ang II的調(diào)節(jié)機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)。 ACE2是ACE唯一

3、的同源物，在心臟表達(dá)豐富，可以水解Ang II，生成Angl-7。目前認(rèn)為ACE2的主要作用是通過(guò)與ACE共同調(diào)節(jié)體內(nèi)Ang II等肽類(lèi)物質(zhì)的水平，對(duì)體內(nèi)血壓、體液和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起重要的調(diào)控作用。目前認(rèn)為ACE2是一種心肌保護(hù)性因素，可以逆轉(zhuǎn)高血壓、心肌梗塞等多種心臟疾患引起的心肌結(jié)構(gòu)重塑，與心臟結(jié)構(gòu)、功能變化密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：缺血缺氧性心臟疾病可促使心臟ACE2表達(dá)顯著上調(diào)，ACE2亦可以抑制缺氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的心肌成纖維細(xì)胞增生性應(yīng)答反應(yīng)

4、。提示ACE2也可能在缺氧性心肌重塑中起重要作用，對(duì)此目前尚缺乏相關(guān)研究。本研究擬通過(guò)檢測(cè)模擬高原缺氧環(huán)境以及缺氧環(huán)境復(fù)合ACE抑制劑對(duì)大鼠心臟ACE2表達(dá)以及活性的影響，初步探討ACE2與高原缺氧環(huán)境中心肌重塑的關(guān)系。 本研究分別將大鼠置于模擬高原低壓低氧環(huán)境(5000m、23h/d)1d或30d，在觀察心肌重塑的基礎(chǔ)上，檢測(cè)雙側(cè)心室心肌ACE和ACE2的表達(dá)及組織分布的變化；并觀察單純?nèi)毖跻约叭毖鯊?fù)合卡托普利對(duì)雙側(cè)心室心肌A

5、CE、ACE2活性的影響。主要結(jié)果和結(jié)論如下： 1．與平原對(duì)照組及急性缺氧(1d)組比較，慢性缺氧組(30d)大鼠右心室心肌纖維增粗、心室壁明顯增厚、重量指數(shù)顯著增加，右心室膠原蛋白含量顯著增高，I型膠原mRNA表達(dá)顯著上調(diào)，并出現(xiàn)右心收縮功能顯著增強(qiáng)。提示慢性缺氧暴露30天后，大鼠右心室發(fā)生心肌結(jié)構(gòu)重塑及功能改變。 2．與平原對(duì)照組及急性缺氧組比較，慢性缺氧組雙側(cè)心室心肌組織中的ACE和ACE2活性以及mRNA和蛋白表

6、達(dá)均顯著上調(diào)。 3．慢性缺氧組大鼠左右心室ACE、ACE2的蛋白表達(dá)水平以及Ang II含量均存在顯著差異，表現(xiàn)為：右心室的ACE蛋白表達(dá)水平顯著高于左心室，而ACE2蛋白表達(dá)水平顯著低于左心室；慢性缺氧(30d)組右心室Ang II含量顯著高于對(duì)照組和同組左心室，左心室的Ang II含量與對(duì)照組無(wú)顯著差異。 4．與慢性缺氧組相比，卡托普利干預(yù)組右心室重量指數(shù)顯著降低，右心收縮功能明顯下降，雙側(cè)心室ACE活性受到了顯著抑

7、制，降低至正常對(duì)照組水平；左心室ACE2活性降低至平原對(duì)照組水平，右心室ACE2活性則無(wú)顯著變化。 上述結(jié)果表明，慢性高原缺氧暴露可引起大鼠右心室肥厚伴心肌纖維化，雖然雙側(cè)心室ACE和ACE2的表達(dá)水平及活性均較對(duì)照組顯著上調(diào)，但慢性缺氧組右心室的ACE蛋白表達(dá)顯著高于左心室，而ACE2的蛋白表達(dá)顯著低于左心室，提示這種慢性缺氧后右心室中ACE和ACE2的平衡關(guān)系改變可能是右心室Ang II顯著升高、進(jìn)而促進(jìn)心肌重塑的重要機(jī)制。