Merlin及其磷酸化在聽神經(jīng)瘤發(fā)病中的作用及其對腫瘤生物學行為的影響.pdf

1、上海交通大學博士學位論文Merlin及其磷酸化在聽神經(jīng)瘤發(fā)病中的作用及其對腫瘤生物學行為的影響姓名：汪照炎申請學位級別：博士專業(yè)：耳鼻咽喉-頭頸外科指導教師：吳皓20090501M e r l i n 巧’。最近的研究發(fā)現(xiàn)M e r l i n 的活性與磷酸化有關(guān)循’。M e r l i n 序列中磷酸化位點很多：但直至目前僅發(fā)現(xiàn)5 1 8 位的絲氨酸( S e r i n e 5 1 8 ，S 5 1 8 ) 磷酸化才會影響M e r

2、 l i n 的活性，從本質(zhì)上來說，M e r l i n 的活性受絲氨酸．蘇氨酸蛋白激酶調(diào)控。5 1 8 位絲氨酸磷酸化時，M e r l i n 失活；脫磷酸化時，M e r l i n 活化，具有抑制細胞生長的作用訂’。當N F 2 基因發(fā)生突變時，M e r l i n 蛋白失去了磷酸化一脫磷酸化位點，從而喪失了抑制活性謂’。我們研究發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)瘤組織中$ 5 1 8 磷酸化m e r l i n 表達高，而正常對照中野生型m e

3、 r l i n 表達高，用磷酸化酶處理聽神經(jīng)瘤標本后可以發(fā)現(xiàn)m e r l i n 被去磷酸化，說明在部分聽神經(jīng)瘤組織中，m e r l i n 是以磷酸化的失活狀態(tài)存在。我們的研究結(jié)果首次證實了聽神經(jīng)瘤的發(fā)病與m e r l i n 蛋白的失活有關(guān)。近年來，對野生型M e r l i n 蛋白及其突變型的研究發(fā)現(xiàn)，M e r l i n 能抑制R a s ( R a c ) ．R a f - M E K ．E R K ．J N K

4、通路的活性，它的抑制作用是通過影響R a s —R a c 通路的磷酸化過程實現(xiàn)的，從而在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)細胞增殖@ ，1 0 ’。但其具體作用機制尚不明了。我們研究中發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)瘤組織中磷酸化M e r l i n 高表達，同時磷酸化M E K 和J N K 活性也相應的高表達，從而導致細胞增殖，腫瘤形成。我們的研究初步揭示了臨床上聽神經(jīng)瘤的發(fā)病機制及其途徑。有研究表明M e r l i n 對C y c l i n ．D 1 有負向調(diào)節(jié)作