TRIM調控DNA病毒感染所誘導的免疫應答及TLR信號通路的機制研究.pdf

1、固有免疫系統(tǒng)是機體防御病原體的第一道防線。宿主細胞通過模式識別受體(PRR)識別病原相關分子模式(PAMP)。激活的PRR受體可以引發(fā)下游信號傳遞，促進炎癥因子、趨化因子以及干擾素等的產生。而含有RING結構域的TRIM家族分子在固有免疫信號通路調節(jié)中發(fā)揮越來越重要的作用。通過一系列的工作研究，我們聚焦在TRIM30α和TRIM35兩個分子上，他們分別在DNA病毒感染所誘導的免疫應答和TLR信號通路中發(fā)揮重要的負性調控作用。
　　

2、1.TRIM30α通過作用于靶點STING負性調控DNA病毒感染所誘導的免疫應答
　　胞質DNA引起的過激免疫反應可以導致自身免疫性疾病，因此自身穩(wěn)態(tài)調節(jié)對于抑制自身免疫和宿主生存具有很重要的意義。我們發(fā)現在樹突狀細胞中TRIM30α可以被1型單純皰疹病毒(HSV-1)誘導表達。在細胞受到DNA或者DNA病毒感染時，TRIM30α基因被下調或者敲除TRIM30α都可以促進Ⅰ型干擾素和白介-6的產生。TRIM30α基因缺失的小鼠對于

3、DNA病毒有更強的抵抗力。生化分析發(fā)現TRIM30α可以與STING有相互作用，STING是DNA信號通路的重要接頭蛋白。通過進一步的研究，我們發(fā)現TRIM30α通過介導STING275位賴氨酸分子K48連接的泛素化，使其通過蛋白酶體途徑，促進STING發(fā)生降解。這些研究表明，E3泛素連接酶TRIM30α能夠通過作用于靶點STING分子，抑制DNA病毒引起的過激免疫反應。
　　2.TRIM35通過使IRF7泛素化降解抑制了TLR7

4、/9下游的Ⅰ型干擾素產生。TLR7/9可以識別病毒核酸，誘導Ⅰ型干擾素產生。TRIM35可以被TLR7/9通路誘導表達，進而和Ⅰ型干擾素產生的關鍵轉錄因子IRF7相互作用，誘導IRF7發(fā)生泛素化并降解。因此TRIM35能夠通過調控IRF7的穩(wěn)定性負性調控TLR7/9信號通路。
　　綜上所述，我們發(fā)現了兩個重要的調控蛋白TRIM30α和TRIM35的新功能，他們作為E3泛素連接酶分別在DNA病毒感染細胞引發(fā)的免疫應答以及TLR7/9