胰高血糖素樣肽1受體激動劑Exendin-4復合骨髓源間充質干細胞輸注促進STZ誘導的糖尿病大鼠胰島功能重建的研究.pdf

1、糖尿病已成為日益嚴重的人類公共健康問題。糖尿病的發(fā)病的關鍵是胰島β細胞數量下降及功能受損。目前現有的傳統(tǒng)糖尿病治療手段如糖尿病口服藥物及胰島素等并不能完全恢復胰島β細胞數量及其功能，不能阻止其并發(fā)癥及病程進展。因而有必要研究新的治療手段以促進胰島β細胞數目恢復及功能重建，從而根本上治愈糖尿病。
　　近年來，間充質干細胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)因其所具有的無限增殖能力、多向分化潛能、分泌多種活化因子

2、，調節(jié)微環(huán)境，活化內源性祖細胞等特性而被廣泛應用于多種疾病如神經系統(tǒng)、創(chuàng)傷修復、心血管疾病等。大量動物及人體研究發(fā)現，MSCs輸注治療能有效改善糖尿病患者的高血糖，明顯恢復胰腺β細胞數量及其功能，但其機制卻尚未被完全闡明。目前已有的研究認為其可能的機制有:MSCs通過內分泌效應促進胰腺干細胞分化為胰島β細胞;MSCs直接轉分化為胰島β細胞;MSCs促進導管細胞及其他胰島細胞如α細胞轉分化為胰島β細胞。我們之前的研究發(fā)現在2型糖尿病中MS

3、Cs治療能通過促進胰島再生及減輕外周胰島素抵抗而發(fā)揮其抗糖尿病作用，在1型糖尿病中MSCs很可能通過分泌效應而促進β細胞原位再生而發(fā)揮其抗糖尿病作用。然而這種胰島內新生的β細胞功能并不成熟，具體表現在其血糖并不能完全恢復至正常水平。特別是在1型糖尿病中，MSCs治療后空腹血糖能迅速恢復至正常水平，但餐后血糖并不能完全恢復。因而有必要尋找新的治療方式以增強MSCs治療效果，并促進新生的β細胞進一步功能成熟，以達到更好的治療效果。
　

4、　近年來研究發(fā)現一種腸促胰素——胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like peptide1，Glp-1)，能以葡萄糖依賴的模式刺激胰島β細胞分泌胰島素，抑制α細胞分泌胰高血糖素，刺激β細胞內胰島素的合成，并能通過促進β細胞增殖，再生及抑制其凋亡對β細胞起保護作用。由于Glp-1半衰期極短，其長效類似物Exendin-4由于其相似的促胰島素分泌及合成、β細胞保護及促再生作用而廣泛引用。因而我們提出假設:如果將Exendin-4與MSC

5、s復合治療糖尿病能否促進胰島β細胞的再生及其功能成熟？
　　在本研究中，我們在鏈脲佐菌素（Strepozotocin，STZ）誘導的糖尿病大鼠模型中，分別給予同種異體的大鼠骨髓源間充質干細胞(Bone Marrow derivedMesenchymal Stem Cells，BM-MSCs)輸注和（或）Exendin-4治療，觀察胰島β細胞的數量再生及其功能恢復情況。結果表明，Exendin-4與MSCs復合治療能有效改善糖尿病大

6、鼠的高血糖，促進胰島內β細胞數量恢復及其功能成熟。其機制可能為MSCs促進胰島內α細胞增生并向β細胞轉分化從而促進β細胞數量恢復。Exendin-4則能進一步促進新生β細胞成熟相關標記物如PDX-1、MafA、GLP-1R、FoxO1等的表達，提高β細胞在葡萄糖刺激下的分泌胰島素功能，從而促進其功能成熟。本研究為MSCs治療糖尿病提供了新的理論支持，通過復合Exendin-4治療能有效提高其促進胰島再生的效率，將來有可能成為新的糖尿病治