順鉑-磷酸鈣骨水泥復合體的藥物緩釋實驗研究.pdf

1、研究背景:惡性骨腫瘤是一類少見的異質(zhì)性腫瘤，占成人惡性腫瘤的1％，占小兒惡性腫瘤的15％，其發(fā)病率約為1.060～1.112/10萬，骨與關節(jié)惡性腫瘤的死亡率占全部惡性腫瘤的1.6％。由于我國人口總數(shù)龐大，每年新發(fā)生的病例絕對數(shù)不少。目前，對惡性骨腫瘤的治療主要是以手術為核心，去除局部病灶，輔以化學藥物、放射、生物學治療的全面綜合性治療。 手術切除腫瘤病灶后往往造成局部骨組織缺損，帶來支撐結構的破壞，運動功能的喪失，肢體外觀的畸

2、形，局部易發(fā)生感染等一系列問題。傳統(tǒng)的化療方案由于多數(shù)藥物對機體細胞具有非(低)選擇性的殺傷作用，可導致肝、腎、骨髓等重要臟器損害，且藥物在骨組織中往往難以形成有效的濃度，而加大給藥劑量勢必進一步加重毒副反應。 磷酸鈣骨水泥(CPC)是近年來研制成功的一種具有生物學活性的新型非陶瓷型羥基磷灰石類人工骨材料?？勺鳛樗幬锞忈岓w系的載體植入體內(nèi)，達到修復骨缺損和降低藥物毒副反應的雙重作用。CPC在生物學特性上具有以下優(yōu)點：①反應不產(chǎn)熱

3、，水化產(chǎn)物為HA；②可在室溫或體溫下等溫自固化；③有骨傳導活性，可與骨形成緊密的骨連接；④可生物降解，能被新生骨以爬行替代的方式代替；⑤無明顯毒副作用，無免疫原性及致癌、致畸作用；⑥易于塑型；⑦固化后的強度介于皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨之間；⑧固化后可形成微孔結構。 雖然CPC具有上述一系列優(yōu)點，但也有不足之處，如力學強度較低、脆性大、韌性差等，且CPC在體內(nèi)固化后的強度明顯低于體外結果，不能應用于負重部位，這是阻礙CPC在骨缺損修復中廣泛

4、應用的主要原因；除此之外，CPC抗水性能不足，手術部位要求嚴格止血；降解速度不快，影響新骨的長入等，都增加了其臨床應用的局限性。目前市場上一些出售的CPC類商品大多價格偏高，增加了病人的治療負擔。 唐都醫(yī)院全軍骨腫瘤研究所聯(lián)合西安交通大學材料學院，初步實驗研制了一種新型CPC，希望可在降低治療費用的同時，對其性能有所改進。 實驗目的:本實驗通過檢測順鉑-CPC復合體(C-CPC-C)在PBS及實驗動物血清中的血藥濃度，觀

5、測藥物能否在體外及體內(nèi)得到緩慢、持久及相對穩(wěn)定的釋放，為其在臨床上應用于治療骨腫瘤術后形成的骨缺損做基礎性和探索性研究。 實驗方法:按一定配比充分混合磷酸四鈣和無水磷酸氫鈣構成CPC固相，加入順鉑粉劑，與液相(5％的明膠溶液)反應后填入預制模具中塑形，待其固化反應完全后取出，制得大小不同的2種C-CPC-C樣品。體外實驗中，將C-CPC-C樣品浸入PBS中，定期換液并留取標本液，用原子吸收分光光度計檢測順鉑的釋放濃度；將標本液加

6、入培養(yǎng)的骨肉瘤細胞OS-9607中，四甲基偶氮唑藍法(MTT)檢測其活力及代謝活性的變化。體內(nèi)實驗中，將C-CPC-C樣品植入實驗動物兔股骨髁部，按術后不同時間段取血及植入體局部骨組織，血離心后取血清，骨組織強酸消化后取消化液，用原子吸收分光光度計檢測順鉑的釋放濃度。 實驗結果:體外實驗中，C-CPC-C的釋放順鉑時間長達56天以上，第28天釋放濃度對骨肉瘤細胞仍具有中等抑制作用；緩釋體在PBS中長期浸泡后仍保持原有外形。體內(nèi)實

7、驗中，釋放順鉑時間長達16周以上，血清中順鉑濃度低，局部骨組織中順鉑含量高，藥物釋放并不出現(xiàn)明顯波峰；磷酸鈣骨水泥植入體在局部骨組織中不出現(xiàn)明顯溶解吸收現(xiàn)象，且隨時間延長與局部骨組織結合愈加緊密。 實驗討論:本實驗運用原子吸收分光光度法成功地對液相中的金屬元素鉑進行了測量，證實該CPC對順鉑有緩慢而持久的釋放作用，釋放的順鉑對骨肉瘤細胞有殺傷作用，CPC長時間浸泡于PBS中不變形；其體內(nèi)植入物能在提高局部藥物濃度的同時，降低全身