高尿酸血癥與血管內皮損傷的基礎與臨床研究.pdf

1、尿酸是嘌呤代謝產(chǎn)物,人類進化過程中尿酸酶基因突變,導致功能失活,使人的血尿酸水平較其它哺乳動物高。臨床觀察到高尿酸血癥與心血管疾病有密切聯(lián)系。流行病研究發(fā)現(xiàn),人群中隨血尿酸水平升高,心血管疾病和代謝綜合征等的發(fā)病率隨之升高。多項研究顯示血管內皮功能損傷是心血管疾病的重要始動因素,而關于尿酸影響血管內皮損傷的基礎研究較少,尚存在一定分歧。
　　 目的:1)通過人群研究進一步證實高尿酸血癥與其他代謝性疾病和心血管疾病的相關性,并探索

2、單純無癥狀性高尿酸血癥人體內是否存在血管內皮功能損傷；
　　 2)利用尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀升高大鼠血清尿酸水平,建立動物模型,并在動物模型觀察單純高尿酸對血管內皮功能的影響:3)通過建立長期高尿酸血癥模型,觀察單純高尿酸血癥能否造成大鼠主動脈及腎臟的病理變化。
　　 方法:
　　 1)多因素分析法分析2008年某體檢人群病史、查體資料和生化檢測指標,探討高尿酸血癥和各代謝異常的相關性；并選取單純無癥狀性高尿酸血癥

3、94人,研究單純無癥狀性高尿酸血癥與血管內皮功能損傷的關系。
　　 2)使用2％的氧嗪酸飼料和100umol/L的尿酸水建立高尿酸血癥動物模型,并使用別嘌醇阻止尿酸的升高,以NO、ET-1、ICAM作為血管內皮損傷的血清學指標,觀察單純升高尿酸對血管內皮損傷的影響。
　　 3)通過先使用2％的氧嗪酸飼料和100umol/L的尿酸水,后增加氧嗪酸灌胃的方法建立長期高尿酸血癥動物模型,使用HE染色下內膜-中膜厚度、內皮炎性細

4、胞浸潤以及脂紋、脂斑的形成作為血管損傷的早期指標及腎葉間小動脈增殖、小動脈管壁增厚作為腎臟損傷的指標,分析高尿酸血癥對大鼠主動脈及腎臟的病理變化,并通過對主動脈和腎臟的eNOS、ET-1、ICAM等的免疫組化染色和血清NO、ET-1、ICAM的檢測進一步尋找血管損傷的證據(jù)。
　　 結果:
　　 1)人群高尿酸血癥患病率14.3％,男性21.4％,女性11.5％;高尿酸血癥組各代謝異常的患病率均較非高尿酸血癥組高(P<0.

5、01),在調整了年齡性別后差異仍有統(tǒng)計學意義；高尿酸血癥增加各代謝異常的發(fā)生危險,多元Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平和肥胖、高血壓、低HDL-C、高TG、脂肪肝顯著獨立相關。高尿酸血癥組hs—CRP血清濃度較非高尿酸血癥組明顯高,差異有顯著性(P<0.01)；但兩組TNF—α濃度差異無顯著性；高尿酸血癥組血清NO濃度較非高尿酸血癥人群明顯降低(P<0.01),血清ET-1水平及:ICAM水平均較非高尿酸血癥人群明顯升高(P<

6、0.01)。
　　 2)造模17天時單造模組ET—1、ICAM濃度較對照組升高,但無顯著性差異,分別較單治療組和造模+治療組升高,提示高尿酸血癥能夠升高ET-1、ICAM,且降尿酸治療,可以降低ET-1、ICAM；造模17天時單造模組NO濃度較對照組顯著降低(P<0.05),分別較單治療組和造模+治療組降低,提示高尿酸血癥能夠降低NO濃度,且降尿酸治療,可以使NO濃度恢復。3)模型組部分大鼠可見動脈壁內皮細胞內膜-中膜厚度輕度增

7、加,但無顯著性差異(P=0.067)；浸潤于內膜的炎性細胞數(shù)輕度增多,差異無顯著性(P=0.12):模型組1只動物動脈內膜出現(xiàn)小脂斑,表現(xiàn)為大量泡沫細胞聚集成堆,周邊可找到單核巨噬細胞。但病灶內未找到變性的膠原纖維。模型組主動脈內膜eNOS表達較對照組明顯減少、ET-1、ICAM表達顯著高于對照組(p<0.05),模型組腎臟小動脈增殖和小動脈管壁厚度較對照組明顯增加；模型組ET-1、ICAM表達顯著高于對照組,但eNOS表達兩組間無顯著

8、性差異。
　　 結論:
　　 1)高尿酸血癥與肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂、脂肪肝等多項代謝異常均有顯著相關性,是其獨立危險因素。單純無癥狀高尿酸血癥患者存在血管內皮功能損傷,高尿酸血癥可能通過損傷血管內皮功能和刺激C反應蛋白的產(chǎn)生而參與高血壓、血脂異常、糖尿病、冠心病等疾病的發(fā)生發(fā)展。
　　 2)短期高尿酸血癥(2周)可以降低大鼠血清NO值,輕度升高ET-1和ICAM值。
　　 3)長期高尿酸血癥(1