非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究Ⅰ-CH2-DAPY衍生物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及構(gòu)效關(guān)系研究Ⅱ-BP類似物的分子設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、以HW-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)高活性的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是尋找新型高效抗HIV藥物的有效手段之一，目前在己上市的34個(gè)抗艾滋病藥物中，有19個(gè)屬于HW逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
　　 本組前期系統(tǒng)地對(duì)具有極強(qiáng)抗耐藥性的非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)二芳基嘧啶衍生物(DAPYs)進(jìn)行了廣泛的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，結(jié)合已有構(gòu)效關(guān)系，借助SurFlex-Dock模擬軟件，本文繼續(xù)在CH2-DAPYs的亞甲基上引入氫鍵性更強(qiáng)的肼，以期加

2、強(qiáng)與RT的氫鍵等作用，設(shè)計(jì)合成了一系列含腙結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物MXD1a-1t(Hyd-CH2-DAPYs)，活性測(cè)試表明：與本組前期所合成的Oxi-CH2-DAPYs活性相比，Hyd-CH2-DAPYs抗野生型HIV-1ⅢB病毒株、RES056變異病毒株和HIV-2 ROD病毒株的活性普遍提高了2-50倍。大部分化合物抗HIV-1ⅢB活性(EC50=1.7-11.2 nM)比地拉韋啶強(qiáng)5-30倍，比奈韋拉平強(qiáng)10-80倍，活性最高的MXDlk

3、(EC50=1.7nM)比依法韋倫強(qiáng)近5倍。值得注意的是，化合物MXD1d表現(xiàn)出較為廣譜抗HIV活性，抑制HIV-1ⅢB的活性(EC50=2.4 nM)與依曲韋林相當(dāng)，SI高達(dá)18461，抑制RES056變異病毒株和HIV-2 ROD病毒株的濃度也分別為5.1μM和5.8μM。化合物MXD1d和MXD1k對(duì)H1V-1 RT(WT)酶顯示出很強(qiáng)的抑制作用(IC50分別為0.761μM和0.585μM)，但對(duì)CCR5和CXCR4兩個(gè)靶點(diǎn)無(wú)效

4、(IC50>10μM)。這兩個(gè)化合物具有專一性的靶酶抑制活性。
　　 二苯甲酮類似物(BPs)是一類對(duì)野生型和突變型HIV-1病毒株均具有極強(qiáng)抑制作用的NNRTIs。本文以進(jìn)入臨床Ⅱ期的GW678248為先導(dǎo)物，將二苯甲酮的B環(huán)以大體積的萘環(huán)取代，通過(guò)增強(qiáng)與RT的π-π堆積作用，設(shè)計(jì)合成了1-萘基苯甲酮系列目標(biāo)物MXD2a-2y，另外從增加分子柔性進(jìn)而增強(qiáng)與RT的適應(yīng)性出發(fā)，設(shè)計(jì)合成了N-苯基芳基甲酰胺系列目標(biāo)物MXD3a-3v

5、和(±)-二芳基甲醇系列目標(biāo)物MXD4a-4t?；钚詼y(cè)試顯示：N-苯基苯甲酰胺類目標(biāo)物普遍具有較強(qiáng)的抗HIV活性，有15個(gè)化合物抗野生型HIV-1ⅢB毒株的濃度低于5.10 nM，治療指數(shù)(SI)高于10616，比齊多夫定強(qiáng)5-30倍，有四個(gè)化合物MXD3g(EC50=0.30 nM，SI=1845778)，MXD31(EC50=0.37 nM，SI=212819)，MXD3m(EC50=0.32 nM，SI=260617)和MXD3r

6、(EC50=0.27 nM，SI=271000)顯示出極強(qiáng)的抑制HIV-1ⅢB活性，與先導(dǎo)物GW678248基本相當(dāng)。尤以化合物MXD3m表現(xiàn)出更廣譜的抗HIV活性，其對(duì)雙突變株A17和HIV-2 ROD病毒株的抑制濃度分別為0.10μM和4.37μM。1-萘基苯甲酮類目標(biāo)物中部分顯示出較強(qiáng)的抗HIV-1ⅢB活性，以MXD2i的活性最強(qiáng)(EC50=4.8 nM)，毒性也最小(SI=1034.8)。(±)-二芳基甲醇類目標(biāo)物均在微摩爾濃度

7、抑制HIV-1ⅢB和A17毒株，與先導(dǎo)物相比(納摩爾級(jí))，活性下降較多，充分證明A、B環(huán)間羰基結(jié)構(gòu)對(duì)維持二苯甲酮類化合物具有較高抗HW活性的重要作用。此外，抗HIV-RT(WT)酶水平測(cè)試還顯示：化合物MXD2a，MXD2i，MXD3m和MXD3u的抑制濃度分別為202.3 nM，2.03 nM，1.14 nM和2.05nM，表現(xiàn)出極強(qiáng)的靶酶抑制作用。
　　 本論文建立了具有較高預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型(CoMFA和CoMS