天然產(chǎn)物蓽拔酰胺的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、合成和抗腫瘤活性評價.pdf

1、蓽拔酰胺是具有多種藥理活性的天然生物堿，對腫瘤細胞具有特異性的細胞毒作用，對正常細胞無影響。目前對蓽拔酰胺的研究相對較少，存在的溶解性低、作用機制未完全闡明等仍未解決，使得有必要對蓽拔酰胺進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化、構(gòu)效關(guān)系探討和作用機制研究。
　　根據(jù)Michael受體理論，保留關(guān)鍵的蓽拔酰胺Michael共軛加成結(jié)合位點，利用骨架遷越、電子等排等原理，我們分別對蓽拔酰胺的C2位、C7位以及苯環(huán)進行修飾，合成了49個全新蓽拔酰胺衍生物。并進行

2、了體外、體內(nèi)抗腫瘤活性研究。發(fā)現(xiàn)蓽拔酰胺苯環(huán)上的三個甲氧基不是必需基團;蓽拔酰胺C2位存在吸電基團鹵素時，蓽拔酰胺衍生物的體外抗腫瘤活性優(yōu)于蓽拔酰胺;而當C2位為供電基團嗎啡啉時，蓽拔酰胺衍生物的體外抗腫瘤活性基本消失。所有活性化合物對人肺正常細胞株MRC-5和人胚胎肺正常細胞WI38都具有一定的選擇性。
　　我們選擇體外抗腫瘤活性優(yōu)異的化合物PL-4和PL-23進行體內(nèi)抗腫瘤活性研究。結(jié)果表明兩個化合物均表現(xiàn)出優(yōu)秀的體內(nèi)抗腫瘤活

3、性，其體內(nèi)抑瘤率分別為48.58％和54.62％，優(yōu)于蓽拔酰胺。其中化合物PL-4的活性略低于陽性對照藥DOX，化合物PL-23的活性則優(yōu)于陽性對照藥DOX。并且，兩個化合物均未出現(xiàn)裸鼠體重下降現(xiàn)象，顯示出低毒的特點。
　　此外，我們還借鑒高喜樹堿的設(shè)計理念和蓽拔酰胺構(gòu)效關(guān)系的研究結(jié)果，設(shè)計合成出31個七元內(nèi)酰胺環(huán)蓽拔酰胺衍生物。發(fā)現(xiàn)在七元環(huán)蓽拔酰胺的C2位引入鹵素或用吲哚環(huán)替代蓽拔酰胺苯環(huán)和C7=C8骨架結(jié)構(gòu)，均能增強化合物的抗

4、腫瘤活性。其中化合物PL-51具有出色的體外抗腫瘤活性，對人移植成骨肉瘤Saos-2裸鼠的抑瘤率達到46.93％，并且毒性較低。在化合物PL-51的結(jié)構(gòu)中引入含氮雜環(huán)設(shè)計出水溶性衍生物，大部分化合物具有優(yōu)秀的體外抗腫瘤活性，并且化合物PL-78在體內(nèi)抗腫瘤活性測試中表現(xiàn)出一定的腫瘤生長抑制活性。
　　作用機制研究發(fā)現(xiàn)，蓽拔酰胺和高活性蓽拔酰胺衍生物均表現(xiàn)出多靶點的作用特點，且靶點不盡相同。蓽拔酰胺不僅能提升腫瘤細胞內(nèi)ROS水平，還