RAAS系統(tǒng)拮抗劑對自發(fā)性高血壓大鼠足細胞Nephrin表達和腎臟保護作用的影響.pdf

1、研究背景和目的：
　　 隨著我國人口的老齡化和人們生活方式的改變,原發(fā)性高血壓的患病率逐年升高。長期高血壓可導致高血壓性腎損害,如不積極干預,最終可導致慢性腎衰竭。良好的血壓控制無疑是遏制高血壓腎損害的基礎,然而近年柬盡管隨著高血壓藥物的廣泛應用,高血壓所導致的終術期腎病發(fā)生率卻呈上升趨勢。美國流行病學資料顯示,自1981-2001年因高血壓腎臟損害進入慢性腎衰竭的患者人數增長了近8倍,僅次于糖尿病腎病,估計到2030年將有兩百

2、多萬慢性腎衰竭患者需要透析治療,不僅費用巨大,且5年生存率只有50％高血壓導致的慢性腎臟疾病(chronickidneydisease,CKD)已成為透析患者的重要病因,高血壓是影響慢性腎臟疾病患者預后的一個主要危險因素。因此,早期發(fā)現(xiàn)、診斷和控制血壓,預防高血壓性腎損害,延緩慢性腎衰竭的發(fā)生和發(fā)展,成為一項重要的臨床課題。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesysystem,RAAs

3、)在其中發(fā)揮著重要的作用,RAAS通過調節(jié)細胞外液容量、保持鈉平衡和調節(jié)心血管功能等作用參與維持血液動力學的穩(wěn)定。早期的研究認為,血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是RAAS中參與高血壓和靶器官損害的主要物質,醛固酮(aidosterone,ALD)是高血壓引起腎損害的因素之一,與其受體結合后,通過血流動力學和直接的細胞學效應發(fā)揮致纖維化的作用。
　　 目前認為足細胞裂孔隔膜的分子結構和功能是維持腎小球濾過屏障的

4、主要因素,nephrin蛋白為其中重要蛋白之一,實驗發(fā)現(xiàn)nephrin缺乏可造成腎小球硬化。本研究比較不同RAAS系統(tǒng)阻斷劑對自發(fā)性高血壓大鼠血壓和nephrin蛋白表達的影響以及腎臟保護作用。
　　 方法：
　　 實驗分組:5只12周齡雄性Wistar-Kyoto(WKY)大鼠為對照組(A組),30只12周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)隨機分為未用藥自發(fā)性高血壓組(B組)和雷米普利治療組(C組)、替米沙坦治療組(D組)、

5、伊普利酮治療組(E組)、雷米普利伊普利酮聯(lián)合治療組(F組)、替米沙坦伊普利酮聯(lián)合治療組(G組)。各5只。
　　 藥物灌胃:A組B組用等量飲用水灌胃,C組用雷米普利組[2.5 mg/(kg·d)]灌胃,D組用替米沙坦[10mg/(kg·d)]灌胃,E組用伊普利酮[100mg/(kg·d)]灌胃,F組伊普利酮[50mg/(kg·d)]+雷米普利組[1.125mg/(kg-d)]灌胃,G組用伊普利酮[50mg/(kg·d)]+替米沙坦

6、[5mg/(kg·d)]灌胃。共計8周。
　　 測血壓:實驗第0、4、8周采用套尾法測量大鼠收縮血壓。
　　 標本制備及病理改變:在第8周末處死大鼠,制備腎臟標本,應用免疫組化方法檢測腎臟組織nephrin蛋白水平。行HE染色,檢測腎臟病理切片并進行評分,觀察腎臟損害程度。電鏡下腎臟足細胞病理改變。所有數據均以均數±標準差表示。各組間統(tǒng)計學比較通過方差分析(ANOVA)以及多重比較的Bonferroni事后檢驗進行。

7、r>　　 結果：
　　 1.各組收縮壓(SBP)水平比較B組血壓較A組逐漸升高(P＜0.05)。C、D、E、F和G組血壓較B組下降(P＜0.05),以F、G組下降最明顯(P＜0.01)2.腎臟的損害程度的比較光鏡下,A組腎小球、腎小管無病理改變,B組損害程度最大,C、D、E、F,G組腎小球病變較B組減輕,以F、G組減輕最明顯。
　　 3.足細胞的損傷、nephrin水平的比較電鏡下,B組足突細胞改變最大,nephrin

8、表達較A組顯著降低,余各組病理損傷較B組減輕,nephrin表達顯著高于B組(P＜0.05)。
　　 免疫組化觀察足細胞上nephrin表達,B組較A組顯著降低,用藥組可以增加nephrin蛋白表達水平,以F、G增加最明顯(P＜0.01)。
　　 結論：
　　 1.RASS拮抗劑對自發(fā)性高血壓大鼠均有降壓作用,以依普利酮聯(lián)合雷米普或聯(lián)合替米沙坦組降壓作用最明顯。
　　 2.RASS拮抗劑對自發(fā)性高血壓大鼠