大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物的合成及抗腫瘤活性初步研究.pdf

1、惡性腫瘤又稱癌癥，嚴重威脅人類的生命健康，依據(jù)全球癌癥研究所發(fā)布的報告表明：2012年，全球范圍內(nèi)新增癌癥患者數(shù)達到1410萬人，其中約820萬人死于癌癥。預(yù)計40年后，全球癌癥新發(fā)病例和相關(guān)死亡人數(shù)將高達2700萬和1730萬，癌癥成為人類亟需解決的重要難題。近年來，動植物來源的大量活性天然成分是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤新藥的重要途徑。從天然動植物中尋找和發(fā)現(xiàn)具有新型結(jié)構(gòu)、新穎作用機制的高效、低毒的活性成分作為先導(dǎo)化合物，并對其結(jié)構(gòu)進行修飾和改造，

2、是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。
　　大黃酸屬于羥基蒽醌類衍生物，是中國傳統(tǒng)中藥（大黃、虎杖、何首烏等）的有效成分和標志性成分，具有類四環(huán)素的結(jié)構(gòu)特征使其具有骨親和性，并具有抗?jié)?、抗炎、降糖降脂等廣泛的藥理活性。同時，大黃酸還具有一定的抗腫瘤活性并在協(xié)同抗腫瘤方面表現(xiàn)出突出的功效。但是，大黃酸的剛性結(jié)構(gòu)使其溶解性差，導(dǎo)致了生物利用度降低，因此需要對其結(jié)構(gòu)進行改性從而提高其溶解性，成為迫切的要求。
　　氨基酸，是生命活動中最

3、重要的生理活性物質(zhì)，在生物體內(nèi)參與多種生物化學(xué)過程活動。腫瘤是分裂增殖旺盛的組織，對于氨基酸的需求遠大于正常組織。基于此，將氨基酸的片段引入到大黃酸結(jié)構(gòu)中，以提高其對腫瘤細胞的識別選擇性，增強藥物的溶解性并緩解藥物的細胞毒性以及提高其生物利用率等。
　　目前，對于大黃酸的研究，主要集中在其藥理活性以及3-位的結(jié)構(gòu)衍生化，對其1,8-位和3-位同時進行衍生化的研究很少，并且對其1,8-位衍生化的同時在其3-位引入氨基酸的研究并沒有報

4、道。
　　本文以大黃酸為母體，同時對其1,8-位二羥基，3-位羧基三個位點進行結(jié)構(gòu)修飾，將大黃酸與氨基酸以酰胺鍵連接，設(shè)計合成了32個大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物，并測試了對于子宮頸癌細胞（Hela）、人肝癌細胞（HepG-2）、人乳腺癌細胞（MCF-7）、人口腔表皮樣癌細胞（KB）以及人胚腎細胞（HEK-293T）體外細胞毒性試驗，其中化合物7l4對五株細胞顯示1-10μM的抑制活性，與先導(dǎo)化合物大黃酸相比，抑制活性提高了10-90倍，

5、并且其溶解性也有很大改善。初步的構(gòu)效關(guān)系表明，在大黃酸的1,8位引入烷基苯，3號位引入纈氨酸類結(jié)構(gòu)能夠有效的增強抑制活性。并選取7個衍生物，測試其與ct-DNA的相互作用，結(jié)果表明衍生物能夠與DNA發(fā)生較強的結(jié)合作用。此外，針對其酰胺鍵易于水解的缺陷，開展了Cu(II)-吡咯亞胺配合物催化的芐基鹵代物、NaN3和端炔的一鍋法合成三氮唑的“點擊化學(xué)”方法學(xué)研究，以期用“三氮唑”結(jié)構(gòu)代替“酰胺鍵”，增強大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。該方