新型大麻受體CB2選擇性配體的設計、合成及構效關系研究.pdf

1、免疫性疼痛和神經性疼痛嚴重影響人們的生活質量，而目前真正能抑制疼痛，達到理想療效的藥物為數甚少?？挂钟羲?、抗驚厥藥和阿片類藥物仍然是一線藥物，但都存在嚴重的中樞神經副作用。因此，研究和開發(fā)療效好、副作用小的疼痛抑制藥物任重道遠。最新藥理研究發(fā)現CB2選擇性配體具有治療該類疾病的潛在價值，且不存在嚴重的中樞神經副作用，已有化合物進入臨床研究。因此研發(fā)用于治療免疫性疼痛和神經性疼痛的CB2選擇性配體具有重要意義。
　　 本文第一部分

2、以已完成臨床Ⅱ期試驗的GW842166X為先導化合物，結合我們前期利用計算機輔助藥物設計方法對其進行的理論研究結果和基于生物電子等排的骨架遷躍藥物設計方法，用噠嗪環(huán)代替先導化合物中的嘧啶環(huán)，并對噠嗪環(huán)上的取代基進行了研究，考察其對CB2激動活性的影響。共合成了32個未見文獻報道的目標化合物，并采用了1H NMR、MS進行了結構確證。體外活性研究表明，所合成的化合物對CB2表現出了良好的選擇性激動作用，其中化合物C1對CB2的激動活性其E

3、C50為11.3μM，而文獻中基于同一藥理活性測試方法測得先導化合物GW842166X的EC50為7.78μM。因此化合物C1具有作為先導化合物進行進一步結構改造從而合成出活性更好的CB2選擇性激動劑的潛在價值，同時所得的構效關系研究結果可用于指導結構修飾。
　　 本文第二部分從最新報道的1，4-高哌嗪類化合物出發(fā)，采用以優(yōu)勢結構為導向進行骨架變換的藥物設計理念，用哌嗪環(huán)代替先導化合物的中間連接部分1，4-高哌嗪環(huán)，并對哌嗪環(huán)兩

4、邊的取代進行了研究，綜合考察取代基的變化對CB2激動活性的影響。根據上述設計思路，共合成了32個全新的目標化合物，并采用了1HNMR、MS進行結構確證。體外CB2活性研究表明，所合成的化合物對CB2表現出了良好的選擇性激動作用，其中化合物F2對CB2的激動活性EC50為0.87μM，這為進一步研究CB2選擇性激動劑提供了思路和幫助。
　　 本文第三部分以吡唑亞胺類衍生物為先導化合物，用苯并咪唑代替先導化合物的吡唑環(huán)，得到了一類結