多索茶堿注射液制備工藝與質量研究.pdf

1、多索茶堿(doxyfylline)是茶堿(theophylline)的衍生物，是一類新型的甲基黃嘌呤類抗支氣管痙攣藥，并且沒有其它甲基黃嘌呤類對胃腸道、神經系統以及心腎等的毒副作用[1]。臨床上主要用于治療支氣管哮喘、喘息型慢性支氣管炎及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難等，是治療急、慢性阻塞性氣道疾病的常用藥物。國內1992年已經開始研究并進行了工藝改進[2]，現已開發(fā)出糖漿劑、片劑、針劑、輸液劑、原料等多種劑型，與傳統藥物茶堿、氨茶堿相比

2、，療效更好，毒性更低，值得臨床推廣使用。本課題以多索茶堿針劑為研究對象，對其制備工藝、質量標準、穩(wěn)定性以及生物安全性進行了研究，為評價新研制多索茶堿針劑與已上市的多索茶堿針劑質量一致性提供依據，以便進行該產品的仿制藥注冊申請。本論文主要包括以下幾個方面:
　　1、多索茶堿制備工藝研究:
　　從原料藥篩選、處方篩選、pH值對多索茶堿溶解情況的影響、活性炭用量篩選、過濾材料的相容性試驗以及滅菌工藝研究等方面進行制備工藝研究，最終

3、確定原料藥由寧波天衡制藥有限公司提供;處方組成為（多索茶堿，氯化鈉，氫氧化鈉）;pH值范圍(4.5～6.5);活性炭用量為0.1％，0.22μm微孔濾膜過濾;滅菌條件(121℃，15min)。根據處方與工藝研究結果制備三批中試樣品，經檢驗，有關物質、含量測定等質量考察指標均符合要求，且與已上市的產品各項質量指標一致。表明處方設計合理，制備工藝穩(wěn)定，產品質量可控，能基本保證與已上市的產品質量一致性。
　　2、多索茶堿質量標準研究:<

4、br>　　在全面的質量研究基礎上，制定了科學合理操作方便的質量標準，包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等項目。用高效液相色譜法測定含量，結果表明該方法線性關系良好（Y=20944X-17994，r=0.9997），回收率(100.3％)合格，進樣精密度(RSD=0.13％)、穩(wěn)定性(RSD=0.23％)、中間精密度(RSD=0.31％)，和含量重現性(RSD=0.50％)均較好;用高效液相色譜法測定有關物質，結果表明該方法專屬性好。

5、　　3、多索茶堿穩(wěn)定性考察
　　在科學的質量標準研究的基礎上，根據藥典附錄的要求，對樣品模擬上市包裝后進行了穩(wěn)定性考察，加速試驗(40℃±2℃，RH75％±5％)考察6個月，其性狀、pH值、溶液的澄清度與顏色及可見異物等項目均未見明顯變化，符合質量標準要求;有關物質略有增加，含量略有下降，但仍在規(guī)定范圍內，說明本品在加速條件下放置6個月質量較穩(wěn)定;進行長期試驗(25℃±2℃，RH60％±10％)12個月后，試驗結果顯示各項考察指標

6、在上述試驗過程中均未發(fā)生明顯變化，證明該制劑穩(wěn)定性良好，本品的制備工藝研究和質量標準研究合理、可行。
　　4、多索茶堿安全性試驗[3]
　　根據《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則》的要求，將多索茶堿以6mg/ml的濃度進行血管刺激性試驗，與滅菌注射用水對照比較，對家兔耳緣靜脈及周圍組織無刺激性;以0.5ml(含多索茶堿4.5mg)/只的劑量給豚鼠腹腔注射給藥，豚鼠在注射后行動自如，未見出現過敏現象;以多索茶堿注