哮喘、COPD病人氣道擴張規(guī)律的研究.pdf

1、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)都是以氣流受限為特征的呼吸道疾病。國內外研究表明，這兩種疾病都屬于氣道慢性炎癥性疾病，并且均可見大、小氣道的炎癥性改變。盡管兩種疾病的炎癥本質特點不同，但都可以引起氣道平滑肌痙攣，產生粘液栓阻塞氣道，甚至導致氣道重塑，最終出現(xiàn)氣流受限，從而使患者在臨床中表現(xiàn)出相應的癥狀，如喘息、呼吸困難等。因此，如何更好的鑒別兩者是一個很重要的課題。 目前國內外大多數(shù)研究集中在哮喘和COPD的氣道炎癥的機

2、制和炎癥如何導致氣道平滑肌收縮等方面。變態(tài)反應炎癥是哮喘產生氣道痙攣的機制之一。變應原致敏后產生特異性的IgE結合在肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE受體。若變應原再次進入體內，可與細胞表面的IgE相結合，使該細胞合成并釋放多種活性介質導致平滑肌收縮。此外，活化的Th2細胞分泌的細胞因子，可以直接激活肥大細胞、嗜酸性粒細胞及巨噬細胞等多種炎癥細胞，使之在氣道內浸潤和聚集。這些細胞相互作用可以分泌多種炎癥介質和細胞因子，使氣道反應性增高，

3、氣道收縮。COPD的氣道炎癥涉及多種細胞，目前認為以中性粒細胞、巨噬細胞介導的組織損傷在炎癥過程中起主要作用，多種細胞因子和粘附分子都參與了這一過程。當機體因吸煙、感染及環(huán)境污染等因素刺激時，單核細胞、巨噬細胞及中性粒細胞等迅速合成并釋放細胞因子，這些因子可以誘導血管內皮細胞合成粘附分子增加，此外，還可以激活白細胞表面的粘附分子，使其上調，并與內皮細胞上相應的粘附分子相互作用，導致白細胞快速粘附。同時，上述致病因素，亦可刺激上皮細胞、巨

4、噬細胞產生中性粒細胞趨化因子，激活并趨化中性粒細胞聚集，各種細胞相互作用，釋放多種炎癥介質，刺激平滑肌收縮，加重炎癥反應。因此，炎癥作用下，COPD患者也可以出現(xiàn)氣道高反應，導致氣道痙攣。 越來越多的證據(jù)表明，無論是哮喘還是COPD，小氣道均是炎癥病變的主要部位。由于小氣道的解剖特點，炎癥易波及小氣道全層及其周圍組織，并且容易被分泌物或滲出物等因素而導致阻塞，隨著炎癥的進展，哮喘和COPD都可以最終出現(xiàn)氣道重塑。但是哮喘的氣道重

5、塑是以氣道平滑肌增生，粘膜組織化生，炎癥細胞浸潤，肌纖維母細胞增生，水腫和新生血管形成為特征，而COPD氣道平滑肌增生不明顯，主要是粘膜化生和粘膜下層的腺體肥大，支氣管周圍出現(xiàn)纖維化。因此，氣道平滑肌在哮喘和COPD慢性炎癥中病理改變不同，提示氣道平滑肌的功能狀態(tài)可能也不相同。目前研究顯示，哮喘病人的平滑肌有其自己的特征，本質上不同于正常人，除了具有收縮的功能外，還可以表達和分泌炎癥前的細胞因子和介質，本身也受周圍炎癥細胞釋放的介質的影

6、響，并且還能夠與周圍的免疫細胞相互作用，促進炎癥的發(fā)展。但是目前的研究多是通過體外細胞培養(yǎng)，尸檢或活檢進行的，并不能客觀的反應氣道平滑肌在體內生理功能的變化，即氣道平滑肌如何收縮與擴張。并且，現(xiàn)在多數(shù)研究集中在氣道炎癥的機制和炎癥如何導致氣道平滑肌收縮等方面，而對于氣道在炎癥作用下出現(xiàn)痙攣后如何擴張，大、小氣道擴張有沒有自己的特點，國內外至今未見詳細的報道。 氣道擴張曲線是我們近年的一項創(chuàng)新性研究，本實驗內容旨在完善該曲線研究的

7、同時，進一步利用氣道擴張曲線探討哮喘、COPD病人氣道擴張規(guī)律。 為了明確以上問題，本實驗擬通過β2受體激動劑對氣道的擴張作用來研究氣道痙攣后藥物作用下氣道的擴張過程，并通過建立支氣管舒張反應曲線探討氣道在支氣管擴張劑的作用下大、小氣道擴張的規(guī)律，試圖應用支氣管舒張反應曲線創(chuàng)建一種新的檢測方法，并為診斷氣流阻塞性疾病提供新的思路。 第一部分健康人支氣管舒張反應曲線的建立 一.方法 通過肺功能儀多時間點檢測

8、健康人群吸入支氣管擴張劑(福莫特羅)前后肺功能的變化，建立支氣管舒張反應曲線，并通過曲線擬合法，探討健康人大、小氣道擴張的特點。 二.結果 1.健康人吸入福莫特羅前后肺功能變化 健康人吸入福莫特羅前后肺功能無明顯變化，吸藥后各肺功能指標測量值與吸藥前相比變化不明顯(P＞0.05)。 2.健康人吸入福莫特羅后支氣管舒張反應曲線變化規(guī)律觀察 健康人吸入福莫特羅后各肺功能指標支氣管舒張反應曲線成波浪型變

9、化，擬合二次曲線大致成直線，擬合二次曲線模型方程沒有統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 第二部分哮喘、COPD病人支氣管舒張反應曲線的研究 一.方法 通過多時間點檢測哮喘和COPD肺功能的變化，建立支氣管舒張反應曲線，并通過曲線擬合法，探討哮喘和COPD病人藥物作用下大、小氣道擴張的特點。 二.結果 1.哮喘患者吸入福莫特羅后支氣管舒張反應曲線在15～30min內升高明顯，120min后開始下降。各項肺

10、功能指標中，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC、PEF、FEF25、FEF75/25隨時間點變化的擬合二次曲線模型方程有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 2.COPD患者吸入福莫特羅后FEV1、FVC、FEF、FEF25的支氣管舒張反應曲線在15min內升高，120min后開始下降，F(xiàn)EV1/FVC、FEF75的支氣管舒張反應曲線呈波浪樣變化，F(xiàn)EF50、FEF75/25的支氣管舒張反應曲線30min內升高后既開始下降。各項肺功能指標中，F(xiàn)

11、EV1、FVC、FEF25、FEF50隨時間點變化的擬合二次曲線模型方程有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 第三部分炎癥性痙攣氣道擴張規(guī)律的實驗性研究 一.方法 通過卵蛋白致敏法建立哮喘模型和混合煙霧刺激法建立慢阻肺模型來觀察動物氣道擴張的規(guī)律，從病理學的角度進一步說明哮喘和COPD大、小氣道擴張?zhí)攸c。 二.結果 1.哮喘和COPD模型氣道阻力的變化 COPD模型氣道阻力在吸藥后15分鐘時最小

12、，與吸藥前相比下降(P＜0.05)。哮喘模型氣道阻力在吸藥后30分鐘時最大，60分鐘時最小，但與吸藥前相比，統(tǒng)計學無差異性(P＞0.05)。 2.哮喘和COPD模型病理形態(tài)學變化 2.1哮喘豚鼠大氣道內面積在吸藥后30分鐘時開始增大，并且于60分鐘時達到最大，之后略有下降，30分鐘后各時間點大氣道面積與吸藥前相比，統(tǒng)計學有差異性(P＜0.05)；大、小氣道內面積變化擬合二次曲線擬合度一般，曲線方程不顯著(P＞0.05)。

13、 2.2哮喘模型組大氣道內總面積、內外周長、內外徑均在吸藥后60分鐘內增大明顯，240分鐘時達到最大，30分鐘后各時間點與吸藥前相比，統(tǒng)計學有差異性(P＜0.05)；小氣道內總面積、內外周長、內外徑均在15分鐘時下降到最小，60分鐘時達到最大，15分鐘和60分鐘時與吸藥前相比均有統(tǒng)計學差異性(P＜0.05)；大氣道各指標變化擬合二次曲線擬合度較好，擬合方程顯著(P＜0.05)小氣道二次曲線擬合度較差(P＞0.05)。 2

14、.3COPD豚鼠大氣道內面積在吸藥后30分鐘時最大，與吸藥前相比，統(tǒng)計學有差異性(P＜0.05)；小氣道內面積于吸藥前相比，無明顯變化；大、小氣道內總面積、內外周長和內外直徑吸藥前后無明顯變化(P＞0.05)，大、小氣道各測量值變化擬合二次曲線擬合度一般，曲線方程不顯著(P＞0.05)。 2.4對照組豚鼠吸藥前后大、小氣道內面積、內總面積、內外周長和內外直徑吸藥前后無明顯變化(P＞0.05)，大、小氣道各測量值變化擬合二次曲線擬

15、合度一般，曲線方程不顯著(P＞0.05)。 結論 1.哮喘、COPD氣道痙攣后藥物解痙的過程呈曲線變化特點：哮喘病人FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF25和FEF75/25的支氣管舒張反應曲線成二次曲線變化趨勢，曲線方程分別為y=-0.0243x2+0.2101x+1.88，y=-0.5305x2+4.317x+62.642，y=-0.0563x2+0.5044x+3.9687，y=-0.064x2+0.5451

16、x+2.7466，y=-0.0339x2+0.286x+1.2853；而COPD病人FEV1、FVC、FEF25和FEF50支氣管舒張反應曲線成二次曲線變化趨勢，曲線方程分別為y=-0.019x2+0.1408x+1.1022，y=-0.0244x2+0.2114x+1.9995，y=-0.046x2+0.2867x+1.5991，y=-0.0271x2+0.1798x+0.7414。 2.哮喘病人痙攣的氣道擴張過程具有以下特點