腸胃返流和蛋白酶激活受體-2在殘胃癌發(fā)生過程中的作用.pdf

1、第一部分殘胃癌的臨床病理特征及預后
　　殘胃癌是臨床少見疾病，但近年來殘胃癌發(fā)病率沒有降低。殘胃癌的預防和治療是臨床面臨的難題，分析殘胃癌的疾病特點和規(guī)律對殘胃癌的防治有重要意義。本課題的目的是分析可根治切除殘胃癌臨床病理特征及預后情況;分析近端胃切除術后殘胃癌臨床病理特征。
　　回顧分析1999年11月至2013年12月進行殘胃癌根治切除術的63例患者的臨床病理資料，按照初次手術方式分組和初次手術時疾病良惡性分組，分析比較

2、殘胃癌臨床病理特征以及長期生存率;回顧1999年至2012年近端胃切除術后殘胃癌患者16例組的臨床病理資料，與對照組遠端胃切除術后殘胃癌患者29例比較分析。
　　按照初次手術疾病良、惡性分組，殘胃癌發(fā)病的間隔時間分別為24.8年、8.9年;腫瘤直徑分別為6.9cm、4.3cm;殘胃癌位于吻合口的比例分別為50％、26.3％。按照初次手術重建方式(BillrothⅡ、BillrothⅠ)分組，殘胃癌發(fā)病的間隔時間分別為22.8年、1

3、2.3年。腫瘤直徑分別為6.73cm、3.75cm。殘胃癌位于吻合口的比例分別為52.4％、21％。以上各組比較，差異均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。TNMⅠ-Ⅱ期與Ⅲ期患者80個月生存率分別為64.7％:18.5％(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。初次手術良性組與初次手術惡性組，100個月累計生存率分別為37.1％、40％，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。BillrothⅡ組與BillrothⅠ組，患者80個月累計生存率分別為43

4、.1％、27.3％，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。近端胃切除組與遠端胃切除組相比，殘胃癌的發(fā)病年齡、發(fā)病間隔時間、組織學類型、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移、手術方式、住院天數(shù)等差異均無統(tǒng)計學意義。近端胃切除組患者殘胃癌診斷時TNMⅣ期的比例達50％，顯著高于遠端胃切除組的13.8％(P＜0.05)。
　　初次胃切除術時疾病良惡性、重建方式與殘胃癌發(fā)病間隔時間、腫瘤大小、腫瘤好發(fā)部位等臨床特點有關。潰瘍病術后殘胃癌的發(fā)病間隔時

5、間長，平均24.8年，而胃癌術后殘胃癌的發(fā)病間隔時間為8.9年。BillrothⅡ重建術后發(fā)生的殘胃癌50％以上發(fā)生在吻合口部位。可根治切除的殘胃癌患者，其長期生存率與初次胃切除術時疾病良惡性、重建方式無關，與TNM分期有關。近端胃切除術后殘胃癌與遠端胃切除術后殘胃癌一般臨床特征相似。與遠端胃切除術后殘胃癌相比，近端胃切除術后殘胃癌患者診斷時Ⅳ期比例高，手術切除率低。
　　第二部分腸胃返流與蛋白酶激活受體-2在小鼠胃粘膜癌變過程中

6、的作用
　　殘胃癌是臨床少見病，占全部胃癌的1.1％-3.3％，但近年來殘胃癌發(fā)病率沒有降低。殘胃癌的發(fā)生與多種因素有關，例如腸胃返流、胃酸缺乏、細菌繁殖、遺傳因素等，其中腸胃返流等因素引起的慢性炎癥越來越受到重視。由于腸胃返流的長期作用，胃粘膜由慢性炎癥、異常增生演變成癌癥，但是其中炎癌轉化的分子機制仍不十分清楚。蛋白酶激活受體-2（PAR-2）屬于G蛋白偶聯(lián)受體，在消化道廣泛表達，參與調(diào)節(jié)炎癥和腫瘤等病理過程。返流液中富含胰蛋

7、白酶，它可以激活胃粘膜表達的（PAR-2）并啟動多種信號通路，但是PAR2是否參與炎癥相關腫瘤的發(fā)生還是未知。本課題的目的:建立小鼠腸胃返流模型并初步探討PAR-2在殘胃癌發(fā)生中的作用。
　　為模擬BillrothⅡ重建后的返流，采用胃空腸側側吻合術建立小鼠腸胃返流模型，術后空腸上段的腸液、膽汁、胰液可返流入胃。除了胃空腸吻合術組外（小鼠共12只），我們還設立了兩個對照組:假手術組（9只）僅做胃切開縫合術;空白對照組（6只），不作

8、任何處理。在胃腸吻合術后1、3、6個月分別處死各組小鼠取出胃標本。通過HE染色判斷小鼠胃各階段的組織病理學改變。用Westren Blot、免疫組化和實時熒光定量PCR等方法檢測小鼠胃組織炎癥介質(zhì)、PAR-2的表達情況。此外，我們還收集了39例人殘胃癌標本，通過免疫組化檢測人殘胃癌組織PAR-2表達。
　　成功建立了小鼠腸胃返流模型，術后胃腸吻合口明顯擴張、胃液膽汁酸水平增高，提示存在腸胃返流。病理結果顯示:胃腸吻合術組小鼠術后胃

9、粘膜出現(xiàn)慢性炎癥，根據(jù)炎癥程度分級評分，術后3個月、6個月炎癥最重，評分最高，與假手術組、空白對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。胃腸吻合術組術后3個月和6個月，可見多例腸上皮化生和不典型增生;而假手術組和空白對照組未發(fā)現(xiàn)明顯的腸上皮化生和不典型增生。胃腸吻合術后，小鼠胃組織中IL-6、IL-8、TNF-α、COX-2、iNOS、PAR-2的mRNA水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而且與對照組相比，胃腸吻合術組

10、小鼠胃組織的PAR-2蛋白水平也顯著升高。人殘胃癌PAR-2染色與初次手術方式有關，BillrothⅡ重建后殘胃癌PAR-2陽性率高于BillrothⅠ重建及Roux-en-Y重建后殘胃癌。腸型殘胃癌PAR-2陽性率高于彌漫性殘胃癌。
　　本課題得出如下結論:1、小鼠胃空腸側側吻合術可以成功模擬臨床胃切除術后殘胃返流的病理過程;2、長期腸胃返流能導致小鼠胃粘膜慢性炎癥，并伴有癌前病變（腸上皮化生、不典型增生）;3、腸胃返流顯著促進