15354.生物大分子添加劑對(duì)茶堿和甲糖寧多晶型的調(diào)節(jié)作用

1、生物大分子添加劑對(duì)茶堿和甲糖寧多晶型生物大分子添加劑對(duì)茶堿和甲糖寧多晶型的調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)作用Theregulationofbiomacromoleculeonthepolymphoftheophyllinetolbutae學(xué)科專業(yè)：化學(xué)工藝研究生：劉濤指導(dǎo)教師：夏淑倩副教授天津大學(xué)化工學(xué)院二零一三年五月摘要在溶液中調(diào)控藥物晶型對(duì)于多晶型藥物的研究和生產(chǎn)具有重要意義。本論文通過(guò)實(shí)驗(yàn)和模擬方法系統(tǒng)地考察了在溶液中加入生物大分子添加劑對(duì)藥物茶

2、堿（theophylline，簡(jiǎn)稱TP）和甲糖寧（tolbutamine，簡(jiǎn)稱TB）多晶型的調(diào)節(jié)作用。首先分析了茶堿I，II，IV和M晶型的晶體結(jié)構(gòu)中分子排布，氫鍵相互作用和Hirshfeldsurface，發(fā)現(xiàn)茶堿晶型為堆積多晶型，確定了室溫?zé)o水晶型穩(wěn)定性順序：IVIII。從結(jié)構(gòu)類似的角度出發(fā)，選取了DNAA20和DNAT20作為添加劑進(jìn)行調(diào)控，考察的過(guò)飽和度為2.5和3.5，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不同過(guò)飽和度下，無(wú)論DNAA20還是DNAT2

3、0，特定的添加量都可以有效誘導(dǎo)茶堿II晶型（藥用晶型）的長(zhǎng)出，并發(fā)現(xiàn)不同添加量對(duì)茶堿晶習(xí)有明顯的影響。使用分子模擬對(duì)DNA添加劑誘導(dǎo)茶堿亞穩(wěn)態(tài)II晶型的作用機(jī)理進(jìn)行探討，推理出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可能原因是：特定的添加量可以維持一種亞穩(wěn)態(tài)的狀況，形成亞穩(wěn)態(tài)的晶核。此外，對(duì)II晶型和M晶型的晶習(xí)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，將晶體學(xué)重要的晶面挑選出來(lái)，通過(guò)計(jì)算添加劑與晶面結(jié)合能，探究添加劑對(duì)晶體生長(zhǎng)的影響。計(jì)算結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是DNAA單體還是T單體，與II晶型的晶

4、面（除了201晶面）的結(jié)合能都相對(duì)比較弱，因此，這種作用進(jìn)一步引導(dǎo)II晶型的長(zhǎng)出。另外，溶液中可能存在的穩(wěn)定晶核表面（類似M晶型）則被添加劑優(yōu)先結(jié)合，最終限制M晶型的生長(zhǎng)。在特定的DNA添加量情況下，這兩種因素的共同作用最終導(dǎo)致II晶型的生成。最后，為了進(jìn)一步探究DNA的作用，選取另一種多晶型藥物甲糖寧進(jìn)行調(diào)控，無(wú)論是使用DNAA20還是DNAT20作為添加劑，特定的添加量下都可以誘導(dǎo)IV晶型的長(zhǎng)出，而一般情況下IV晶型不容易在溶液中得