含吡唑雜環(huán)亞酰胺類衍生物的設(shè)計、合成、抗癌活性研究及靶點(diǎn)預(yù)測.pdf

1、目的：惡性腫瘤對人類的身體健康有著極大的威脅，該類疾病誘發(fā)的死亡率僅次于心血管疾病。目前腫瘤的治療具體包括放射治療，手術(shù)治療和化學(xué)治療，其中化療起著極為重要的作用。但對于大多數(shù)患者而言，抗癌藥物使用后會產(chǎn)生耐藥性和毒性而導(dǎo)致治療的失敗。因此，需要不斷研發(fā)療效良好、安全性高、選擇性抑制腫瘤細(xì)胞且對耐藥癌細(xì)胞有效的新型抗癌藥。在前期研究中，課題組已合成了一系列含吡唑雜環(huán)的亞酰胺類化合物，并發(fā)現(xiàn)它們具有良好的抗癌活性。在此基礎(chǔ)上，本文以該系列

2、化合物為先導(dǎo)化合物，保留其結(jié)構(gòu)母核，對模板分子進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，以期得到結(jié)構(gòu)新穎的含吡唑環(huán)亞酰胺類抗癌藥物，并研究其構(gòu)效關(guān)系和抗癌機(jī)制。
　　方法：首先，通過查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合前期工作和自身實(shí)驗(yàn)條件，設(shè)計出了合理的反應(yīng)路線，合成得到了兩個系列的化合物。以苯肼，三氟乙酰乙酸乙酯和相應(yīng)的取代苯胺為原料，經(jīng)過多步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，并通過核磁共振氫譜（1H-MMR）、核磁共振碳譜（13C-NMR）及X-單晶衍射對這些化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行

3、確證。接著，通過MTT法對目標(biāo)分子進(jìn)行體外抗腫瘤活性測試，并研究其構(gòu)效關(guān)系。最后通過 PharmMapper網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器對所合成化合物的潛在作用靶標(biāo)進(jìn)行反向篩選，借助Schr?dinger軟件對篩選結(jié)果進(jìn)行正向?qū)臃治觯詫ふ以擃惢衔锏臐撛诎悬c(diǎn)。
　　結(jié)果：本文對苯基吡唑羧酸和亞酰胺的合成條件和路線進(jìn)行了探索，最終得到了兩個系列共24個化合物，并通過1H-MMR，13C-NMR和X-單晶衍射對目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。體外生物活

4、性測試發(fā)現(xiàn)，A系列化合物對三種腫瘤細(xì)胞均具有一定的抑制作用，其中化合物A2、A4、A11和A14對A-549腫瘤細(xì)胞均有較好的抑制活性，且A2對HCT-8腫瘤細(xì)胞及A12對Bel7402腫瘤細(xì)胞也有較好的抑制活性，具有進(jìn)一步研究的價值。而 B系列化合物則只有少量化合物具有較低的活性，可能是將先導(dǎo)化合物中的吡啶環(huán)（B環(huán)）換成苯環(huán)后，化合物與靶點(diǎn)的相互作用改變造成的，其構(gòu)效關(guān)系尚需進(jìn)一步的研究。利用PharmMapper對代表化合物的作用靶

5、點(diǎn)進(jìn)行反向篩選，初步得到數(shù)十個與腫瘤相關(guān)的靶點(diǎn)，通過進(jìn)一步的正向分子對接研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白（HSP90α，代碼1uyk）可能是該類化合物的作用靶點(diǎn)，該結(jié)果還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)確認(rèn)。
　　結(jié)論：本文以結(jié)構(gòu)新穎的含吡唑雜環(huán)的亞酰胺為先導(dǎo)，設(shè)計合成了24個未見報道的新型化合物，并通過氫譜、碳譜和單晶衍射確認(rèn)結(jié)構(gòu)。借助計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（Computer-Aided Drug Design，CADD）對該類化合物進(jìn)行了靶點(diǎn)預(yù)測，得到了化合物的