宮頸癌篩查

1、宮頸癌與HPV,中日友好醫(yī)院婦產(chǎn)科 程嬌影,宮頸癌,宮頸癌現(xiàn)狀,宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的第三位常見癌癥，每年新增病例45.9萬，中國(guó)13.5萬）；88%的病例發(fā)生在中、印等發(fā)展中國(guó)家；宮頸癌是目前唯一確定病因的癌癥——高危HPV的持續(xù)感染,宮頸組織病理學(xué)各命名系統(tǒng)之間的關(guān)系,誤區(qū)——CINI是癌前病變？,CINI在2年內(nèi)逆轉(zhuǎn)率60～90%，癌變幾率極低,最終有84～97%經(jīng)LEEP確診為CIN2/3,CIN2,在世界衛(wèi)生組織

2、2014年出版的《女性生殖器官腫瘤分類》第4版中，明確指出2級(jí)組織學(xué)分類方法（LSIL和HSIL）有利于診斷的一致性和可重復(fù)性，由此取消將CIN2作為獨(dú)立類型。原有組織學(xué)分類中位于CIN1和CIN3之間的病變?nèi)绾味x？,P16和Ki-67,P16是腫瘤抑制基因，其高表達(dá)與宮頸病變關(guān)系密切，且與HPV感染呈正相關(guān)，在宮頸脫落細(xì)胞中P16蛋白的表達(dá)與HC-2檢測(cè)一樣能夠增加細(xì)胞學(xué)診斷的敏感性，且P16較HC-2檢測(cè)更能夠區(qū)分ASC-US

3、細(xì)胞中是否存在病變。2014年世界衛(wèi)生組織推薦使用P16作為輔助LSIL和HSIL診斷的分子生物學(xué)指標(biāo)。 CIN2 + P16(-）=LSIL CIN2 + P16(+) =HSIL細(xì)胞增殖活性指標(biāo)Ki-67正常表達(dá)于基底細(xì)胞，CIN可出現(xiàn)中上層細(xì)胞表達(dá)，隨CIN——宮頸癌，陽性細(xì)胞明顯增多。,HPV,HPV是小分子雙鏈DNA病毒，具有強(qiáng)烈嗜上皮性、高度組織和宿主特異性，可致人類皮膚和粘膜異常增

4、生，引起多種良、惡性病變,,HPV背景簡(jiǎn)介,PVs無被膜，20 面體，基因組由約8000bp的環(huán)狀雙鏈DNA分子組成HPVs感染人類，只感染皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和粘膜。大部分已知的HPV型別在大部分人中不引發(fā)癥狀，部分HPV型別會(huì)導(dǎo)致疣而另外一些型別在少數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致宮頸、外陰、陰道、陰莖、口咽和肛門部位癌癥的發(fā)生HPV基因型是目前發(fā)現(xiàn)與持續(xù)感染和病變進(jìn)展最重要的決定性因素 ——高危型（15）:16,18,31

5、,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82 ——疑似高危型（3）：26,53,66 ——低危型（12）：6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,遺傳構(gòu)成和基因功能,早期區(qū)（E），晚期區(qū)（L） E1        編碼病毒基因組長(zhǎng)控制區(qū)復(fù)制起始區(qū)結(jié)合蛋白。幫助DNA解鏈，參與病毒基因組復(fù)制準(zhǔn)備E2  &

6、#160;     E2蛋白是位于長(zhǎng)控制區(qū)病毒啟動(dòng)子的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。E3        小的有爭(zhēng)議的基因只存在于少數(shù)PV型別中E4        多種PV型別的E4蛋白被認(rèn)為通過破壞角化細(xì)胞骨架中間絲促進(jìn)病毒顆粒向環(huán)境釋放。E5        E5是小的疏水性蛋白，破壞感染細(xì)胞內(nèi)的許多膜蛋白

7、的功能。HPV E5蛋白同癌癥相關(guān)，作用似乎是激活表皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)信號(hào)。E6        E6的主要功能是鈍化腫瘤抑制蛋白p53，HPV引發(fā)癌癥的惡性表型嚴(yán)格依賴E6表達(dá)，是治療性HPV疫苗的目標(biāo)靶標(biāo)。E7        多數(shù)PV型別中，E7的主要功能是鈍化腫瘤抑制蛋白pRb家族成員。E6，E7共同作用于阻止細(xì)胞程序性死亡和加速細(xì)胞周期，啟動(dòng)細(xì)胞

8、復(fù)制病毒DNA。同 時(shí)E7通過激活細(xì)胞端粒酶參與感染細(xì)胞的永生化。L1        L1自組裝為五聚體病毒殼微體，純化的微體進(jìn)一步形成衣殼，L1衣殼體外組裝是預(yù)防HPV性疫苗的基礎(chǔ)。L2        除了和L1合作將病毒DNA打包成病毒顆粒外，L2也和感染進(jìn)程中的細(xì)胞蛋白相互作用。,HPV感染途徑,傳播屬于常見的性傳播感染直接的皮膚-皮膚接觸是傳

9、播的最有效途徑病毒不通過血液或體液傳播會(huì)陰部的接觸式獲得HPV的必要條件，而性交并不是必要的潛伏期變化極大，一般來說，生殖器疣在HPV感染3-6月后顯現(xiàn)，也有研究表明潛伏期有數(shù)個(gè)月甚至幾十年,宮頸癌與HPV,HPV,免疫力,早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的重要性,“子宮頸癌的早期——子宮原位癌(癌變局限在皮膚或粘膜內(nèi)，還未通過皮膚或粘膜下面的基底膜侵犯到周圍組織的癌癥)如果發(fā)現(xiàn)得早、治療得及時(shí)，100%可治愈——這并非夸張?！??！霸缙谧?/p>

10、宮頸病變的治療效果比子宮頸癌的治療效果要好得多，子宮頸浸潤(rùn)癌的5年生存率為67%，子宮頸早期癌的治愈率為90-92%，而子宮頸原位癌的治愈率則可達(dá)到100%。 ”,宮頸癌篩查,三階梯：Cyto——陰道鏡——組織病理學(xué)國(guó)際上公認(rèn)的篩查、診斷原則和標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)m頸管搔刮術(shù)（ECC）適應(yīng)癥： ——Cyto診斷AGC或原位腺癌時(shí)，ECC協(xié)助確定隱匿性宮 頸浸潤(rùn)癌診斷性宮頸錐切（CKC、LEEP）適應(yīng)癥：—— 組織學(xué)活檢CIN1但陰

11、道鏡不滿意或持續(xù)CIN1病變1年以上者；CIN2，3者；三階梯結(jié)果不一致者；ECC提示宮頸管內(nèi)病變者；妊娠期高度懷疑浸潤(rùn)癌者,Natural History of Cervical Cancer,,,HPV infection,CIN 1,HPV disappearance,CIN 2,3,Invasive CA,,,,,,,,,,Avg.6-12mo.,Avg.6-24mo.,Avg.10-13 yrs.,HPV感染檢查與宮頸癌預(yù)防,

12、一過性感染大部分年輕女性的HPV感染是暫時(shí)的，沒有長(zhǎng)期意義。70%的感染在一年內(nèi)消失，90%兩年消失持續(xù)性感染發(fā)展為癌前病變的重大風(fēng)險(xiǎn)，5-10%的感染婦女有發(fā)展為癌前病變、最終發(fā)展為浸潤(rùn)性宮頸癌的高度風(fēng)險(xiǎn)。1到2年的HPV持續(xù)感染，特別是HPV16型感染，強(qiáng)烈預(yù)示著在以后的幾年內(nèi)進(jìn)展為CIN3或更嚴(yán)重的診斷結(jié)果（CIN3+），如HPV16型感染中20-30%在5年后發(fā)展為CIN3+未經(jīng)治療的CIN3有30%的比例在30年后

13、進(jìn)展為浸潤(rùn)癌，而經(jīng)治療后，僅有1%的CIN3轉(zhuǎn)變?yōu)榻?rùn)癌高質(zhì)量、一致性的前瞻性研究證據(jù)表明，CIN3的短期風(fēng)險(xiǎn)性遠(yuǎn)低于HPV陽性的ASCUS和LSIL轉(zhuǎn)診陰道鏡（2年風(fēng)險(xiǎn)8-10%）發(fā)展的過程可能持續(xù)10-15年，為癌前病變的檢測(cè)和治療提供了大量機(jī)會(huì)HPV檢測(cè)能比細(xì)胞學(xué)更好的預(yù)測(cè)婦女5-15年內(nèi)CIN3的進(jìn)展，增加疾病檢出率，增加篩查間隔,不同宮頸細(xì)胞學(xué)樣本的高危型HPV感染率,來自78份多達(dá)15萬例細(xì)胞學(xué)正常女性獨(dú)立研究的綜合分

14、析報(bào)告顯示高危型HPV的感染率細(xì)胞學(xué)異常樣本中高危型別HPV感染 在不同研究中結(jié)果差異很大，一些大型研究指出,細(xì)胞學(xué)異常樣本中高危型別HPV感染 在不同研究中結(jié)果差異很大，一些大型研究指出,HR HPV,HPV16和HPV18,高危型HPV（特別是同一致病型別）持續(xù)感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生的必要條件流行病學(xué)調(diào)查顯示幾乎100%宮頸癌病例都可以檢出HPVHPV16型致癌潛能最高，導(dǎo)致全世界范圍內(nèi)約55-60%的宮頸

15、癌，HPV18的致癌性次之，導(dǎo)致10-15%的宮頸癌，其它約10種高危亞型型別與25-35%的宮頸癌相關(guān)。HPV18導(dǎo)致的腺體癌、腺癌、腺鱗癌比例大于鱗狀細(xì)胞癌（32%：8%）浸潤(rùn)性子宮頸鱗癌患者HPV16陽性者5年存活率58%HPV18陽性者5年存活率38%,宮頸癌及癌前病變篩查,子宮頸癌篩檢的根本目標(biāo)是降低子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。 最佳的篩查方案應(yīng)該能夠鑒別出可能發(fā)展為浸潤(rùn)癌的宮頸癌前體，避免過度治療ACSACS，

16、ASCCP，ASCP更新了宮頸癌及癌前病變篩查指南（2012）新指南建議建立與年齡關(guān)聯(lián)的篩查策略，包括細(xì)胞學(xué)和高危HPV檢測(cè)，合適的篩查間隔時(shí)間，篩查后隨訪（如篩查陽性的處理，篩查陰性后的篩查周期 ），停止篩查的年齡，以及長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮單獨(dú)使用HPV檢測(cè)作為初篩方法，以及HPV16、18型免疫的女性的篩查策略。,Cyto + HR HPV聯(lián)合檢測(cè),高危型HPV DNA檢測(cè)可明顯減少宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的假陰性結(jié)果。將細(xì)胞學(xué)和HPV檢測(cè)結(jié)合可達(dá)到

17、極高的靈敏度和高達(dá)99-100%的陰性預(yù)測(cè)值。從而延長(zhǎng)每次篩查的間隔時(shí)間；HPV檢測(cè)和宮頸細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合篩查效率高于各自單獨(dú)應(yīng)用。當(dāng)HPV檢測(cè)結(jié)果陽性，而細(xì)胞學(xué)涂片正常，不能簡(jiǎn)單的認(rèn)為HPV檢測(cè)是假陽性，再次閱片時(shí)可發(fā)現(xiàn)5-7%的細(xì)胞學(xué)涂片異常；對(duì)ASCUS病人分層管理。ASC細(xì)胞學(xué)結(jié)果是所有分類中重復(fù)性最差的，ASC人群的浸潤(rùn)癌患病率很低（大約0.1-0.2%），聯(lián)合高危型HPV檢測(cè)可減少不必要的檢查和過度治療。作為宮頸

18、病變/宮頸癌治療后的隨訪指標(biāo)。CIN治療后約10%復(fù)發(fā)，HPV檢測(cè)對(duì)診斷復(fù)發(fā)具有更高的敏感性，而特異性與細(xì)胞學(xué)相似。如果治療后復(fù)查宮頸涂片和HPV檢測(cè)均陰性者，應(yīng)回到常規(guī)普查中；如果HPV陽性，則應(yīng)再次陰道鏡檢查。成功的宮頸錐切術(shù)可使HPV得以清除，術(shù)后應(yīng)用HPV DNA檢測(cè)可預(yù)測(cè)CIN殘余或復(fù)發(fā)的可能，術(shù)后6月的HPV陽性率比細(xì)胞學(xué)異常結(jié)果更具預(yù)測(cè)價(jià)值。,最新子宮頸癌篩查指南,2011年美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（ACS）、美國(guó)陰道鏡和子宮頸病理

19、學(xué)會(huì)（ASCCP）和美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)（ASCP）共同制定了新的美國(guó)子宮頸癌篩查指南2012ASCCP子宮頸癌篩查異常及癌前病變的處理指南質(zhì)控——細(xì)胞學(xué)診斷質(zhì)量和HPV檢測(cè)質(zhì)控,篩查年齡——21歲開始,21～29歲婦女,30 ～65歲婦女優(yōu)先方案：Cyto+HR HPV/5年可選方案：Cyto/3年經(jīng)濟(jì)落后區(qū)域：巴氏涂片醋酸肉眼觀察,≥65歲婦女？,常規(guī)篩查陰性者，過去20年無CIN2+病史者應(yīng)該停止篩查常規(guī)篩查陰

20、性？ ——在停止篩查前10年中有3次連續(xù)的陰性Cyto結(jié)果 ——或者連續(xù)2次Cyto和HR HPV雙陰性者且最后一次篩查在5年內(nèi),特殊情況（1）——子宮切除者,行子宮切除且無CIN2+病史者？——因?yàn)殛幍腊┥僖?，所以無論年齡如何，無論是否有常規(guī)陰性篩查結(jié)果均應(yīng)停止陰道癌篩查,特殊情況（2）—HPV疫苗接種者,HPV疫苗（ Gardasil ， Cervarix ）Gardasil（6、11、16、18），9-26歲；C

21、ervarix（16、18）10-25歲女性；ACOG、CDC、ACS指南一致同意11-12歲女性常規(guī)注射，不推薦用于年齡超過26歲的女性。接種過的女性，仍需接受常規(guī)篩查?！?yàn)镠PV疫苗并非針對(duì)所有型別HPV而且很多婦女接種時(shí)已經(jīng)感染HPV，所以應(yīng)該常規(guī)篩查,特殊情況（3),孕婦ASC-US？——陰道鏡可以推遲到產(chǎn)后6個(gè)月絕經(jīng)后女性ASC-US？——同2006年指南,Cyto + HPV DNA TEST,注：此處HPV+是

22、指有致癌危險(xiǎn)性HPV型別陽性。直接使用HPV分型檢測(cè)試劑按虛框流程進(jìn)行高危型別：16,18,31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.68.73.82;中度危險(xiǎn)型別：26,53,66,細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常者或者不滿意者？,Cyto陰性但缺乏EC/TZ成份者ASC-USLSILHSILASC-HAGCSCC,Cyto陰性但缺乏EC/TZ成份者？,至少10個(gè)保存完好的單個(gè)或呈簇的子宮頸管腺細(xì)胞或鱗狀化生上皮細(xì)胞

23、盡管如此，特異性和陰性預(yù)測(cè)值仍然較高21~29歲者推薦常規(guī)篩查，不推薦HPV,Cyto ASC-US者 最佳方案?,宮頸細(xì)胞學(xué)檢查時(shí)殘余原液或初篩時(shí)同時(shí)分開收集的標(biāo)本,由于HPV基因分型并不對(duì)臨床處理方案產(chǎn)生影響，故不建議對(duì)ASC-US伴HR HPV陽性者再進(jìn)行HPV分型,Cyto ASC-US者 可選方案?,21～24歲Cyto ASC-US者 ?,推薦——1年后重復(fù)Cyto可選——不推薦——立即陰道鏡或重復(fù)HPV,≥6

24、5歲者ASC-US？,即使HPV（—）也不應(yīng)該終止篩查,一般人群LSIL？,未行HPV或HPV(+)，推薦陰道鏡,21~24歲者及孕婦LSIL？,21~24歲者（含孕婦）推薦12個(gè)月后復(fù)查Cyto,如ASC-H或HSIL則陰道鏡孕婦（不含21~24歲者）推薦陰道鏡，但不宜ECC，可選擇在產(chǎn)后6個(gè)月進(jìn)行,絕經(jīng)后婦女LSIL？,一般人群ASC-H和HSIL？,ASC-H者患宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)2%，推薦陰道鏡HSIL者，推薦陰道鏡，也可以選擇

25、LEEP,21~24歲HSIL者？,不典型腺細(xì)胞？,推薦ECC+內(nèi)膜診刮， LSIL及以下者推薦12個(gè)月和24個(gè)月重復(fù) Cyto+HPV, 如果2次共同檢測(cè)均為陰性推薦 Cyto+HPV/3年,30~65歲Cyto(—)+HPV(+)?,,2. HPV DNA TEST + Cyto,注：此處HPV+是指有致癌危險(xiǎn)性HPV型別陽性。直接使用HPV分型檢測(cè)試劑按虛框流程進(jìn)

26、行高危型別：16,18,31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.68.73.82;中度危險(xiǎn)型別：26,53,66,HPV DNA檢測(cè)的臨床應(yīng)用,HPV檢測(cè)作為宮頸癌的篩查中的一項(xiàng)已經(jīng)被國(guó)際癌癥研究署和美國(guó)的FDA所認(rèn)可，在預(yù)防宮頸癌或者癌前病變的作用已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。子宮頸癌篩查高度的陰性預(yù)測(cè)值，與細(xì)胞學(xué)檢測(cè)聯(lián)合可安全的將子宮頸癌篩查間隔延長(zhǎng)至3年高危型HPV持續(xù)陽性，發(fā)展為CIN3高危人群ASCUS的分流與

27、管理分離子宮頸癌患病高危人群，合理指導(dǎo)陰道鏡的使用，提高診斷率，降低漏診風(fēng)險(xiǎn)相比復(fù)查細(xì)胞學(xué)，HPV DNA檢測(cè)提供了更快捷的結(jié)果，并減少過度診斷和過度治療CIN轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)若CIN不伴高危型HPV感染，預(yù)示良性轉(zhuǎn)歸宮頸病變術(shù)后的追蹤與管理用于宮頸病變術(shù)后提示病灶是否清除干凈，進(jìn)而減少病人焦慮宮頸病變術(shù)后有一定的復(fù)發(fā)率，通過HPV DNA檢測(cè)，了解是否有復(fù)發(fā)可能術(shù)后6、12個(gè)月復(fù)查HPV檢測(cè)，若結(jié)果仍為陽性，提示有殘留病灶或