此胍非彼胍—原研品質(zhì),60年鑄就經(jīng)典

1、此胍非彼胍—— 原研品質(zhì)，60年鑄就經(jīng)典,1,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,內(nèi)容,2,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,一株神奇草藥開啟糖尿病防治之門,3,,1.Hadden. J R Coll Physicians Edinb, 2005;(35): 258-260.;2.Witter LA. J Clin Invest, 2001;1

2、08(8):1105-1107.,1550年，紙質(zhì)記錄植物成分治療糖尿病1568年，英國(guó)開始種植山羊豆，早期用于治療瘟疫發(fā)汗、奶牛的催奶中世紀(jì)，山羊豆可以減輕糖尿病的尿頻癥狀,二甲雙胍由山羊豆提取，降糖活性成分異戊烯胍。早期在甲狀旁腺功能減退患者中輸注胍類可達(dá)到降低血糖效果2,山羊豆——古老的神奇草藥1-2,山羊豆堿,胍,雙胍,,雙胍中的兩個(gè)胍環(huán)被發(fā)現(xiàn)對(duì)治療糖尿病有效， 20世紀(jì)50年代三種雙胍類藥物(二甲雙胍、丁雙胍、苯乙雙胍)

3、用于糖尿病治療。因苯乙雙胍導(dǎo)致乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)較高，雙胍類藥物一度退出市場(chǎng)。1957年，在法國(guó)科學(xué)家的努力下，二甲雙胍首次應(yīng)用于臨床，并發(fā)表了第一篇臨床研究文章。,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,,20世紀(jì)原研二甲雙胍——格華止®在不同國(guó)家相繼上市擁有60年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),4,*格華止®XR為緩釋劑,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until Ma

4、y.2018,大型研究奠定二甲雙胍一線首選地位——被全球各權(quán)威指南推薦為T2DM的治療基石,5,,,DPP研究4:二甲雙胍預(yù)防IGT向糖尿病轉(zhuǎn)化,,,全球國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)5：二甲雙胍作為T2DM治療基石,歐美ADA/EASD指南6：貫穿治療全程的一線用藥,,,中國(guó)CDS指南7:二甲雙胍為新診斷患者(不論BMI)的一線首選用藥,1.DeFronzo RA, et al. N Engl J Med. 1995;333(

5、9):541-9. ; 2.Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.;3.UKPDS Group .Lancet 1998,9131(352):854-65.; 4. N Engl J Med. 2002;346:393-403.; 5. IDF 2005, Global Guideline for T2DM.; 6. Nathan DM, et al. Diabetes

6、Care. 2006;29(8):1963-72.; 7.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版).,UKPDS研究3:格華止®較單純飲食控制、磺脲或胰島素更具心血管保護(hù)作用,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,直接作用：通過(guò)激活A(yù)MPK，抑制mTOR信號(hào)通路，減少蛋白合成和細(xì)胞增殖2間接作用：與改善胰島素抵抗及降糖作用有關(guān)2,對(duì)代謝綜合征、多囊卵巢綜合征（

7、PCOS）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等疾病的效果與改善胰島素抵抗相關(guān)3,二甲雙胍的抗衰老作用可能與改善體能、增加AMPK活性和抗氧化效應(yīng)等相關(guān)1,二甲雙胍歷久彌新，降糖外作用不斷被發(fā)現(xiàn),1. Martin-Montalvo A, et al. Nat Commun. 2013;4:2192.; 2. Dowling RJ, et al. Breast Cancer Res. 2015;17:32.;3. 貝利等著；余學(xué)鋒譯.二甲

8、雙胍金標(biāo)準(zhǔn)[M].上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社,2009:231-252.,6,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,格華止®作為原研藥，是全球二甲雙胍市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者,7,原研二甲雙胍的速釋劑型；60年的臨床應(yīng)用，改善患者血糖控制的首選基礎(chǔ)用藥。,原研二甲雙胍的緩釋劑型；每日1次，顯著改善胃腸耐受性，提高患者血糖管理依從性，更好控制血糖。,,,默克目前全球最大的二甲雙胍生產(chǎn)商,CHN/GLU

9、P/0517/0053 Valid until May.2018,內(nèi)容,8,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,,中國(guó)有1個(gè)格華止®和190個(gè)二甲雙胍仿制藥,http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0412/,注：1.表中的“鹽酸二甲雙胍”一欄為原料藥，不作為國(guó)產(chǎn)仿制藥計(jì)數(shù); 2.鹽酸二甲雙胍緩釋片，進(jìn)口藥品2個(gè)均為格華止®緩釋片的兩種不同包裝,9,CH

10、N/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,* FDA：What Are Generic Drugs?,FDA要求：仿制藥必須符合以下條件才能被批準(zhǔn)上市,10,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,FDA要求：仿制藥應(yīng)該經(jīng)歷的相關(guān)研究階段,11,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,我國(guó)早期對(duì)仿制品的要求相對(duì)寬松,12,1

11、.牛劍釗,等.我國(guó)仿制藥研究及監(jiān)管現(xiàn)狀.中國(guó)新藥雜志.2014;23(1):6-10.；2. 《國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》（http://www.gov.cn/zwgk/201202/13/content_2065197.htm）,中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)存在明顯差異1：臨床試驗(yàn)要求相對(duì)“寬松”臨床試驗(yàn)用藥的制備不規(guī)范參比制劑的不統(tǒng)一生物利用度考察不完全藥品上市后生產(chǎn)過(guò)程中存在若干問(wèn)題,CHN/GLU

12、P/0517/0053 Valid until May.2018,我國(guó)仿制藥在執(zhí)行WHO標(biāo)準(zhǔn)仍然存在較大差距（問(wèn)卷調(diào)查）,13,選擇國(guó)內(nèi)50家口服固體化學(xué)仿制藥物生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，回收47份有效問(wèn)卷（回收率94%），以了解中國(guó)仿制藥執(zhí)行WHO GMP標(biāo)準(zhǔn)的差距。被調(diào)查企業(yè)從地域分布和年銷售收入均代表當(dāng)前中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)特點(diǎn),黃寶斌等,中國(guó)新藥雜志. 2015;24(7):725-9.,認(rèn)為存在差別的技術(shù)領(lǐng)域,CHN/GLUP/05

13、17/0053 Valid until May.2018,,仿制藥申報(bào)明確規(guī)定在體外至少要進(jìn)行四種pH條件下的溶出度曲線，只有都與原研藥劑相一致方可申報(bào)。各生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格按照《醫(yī)療用藥品品質(zhì)情報(bào)集》（又稱橙皮書）中收列的藥品有效成分、制劑類型、規(guī)格、參比制劑的生產(chǎn)廠家、溶出參數(shù)、四條溶出曲線等進(jìn)行質(zhì)量控制。后期不定期抽查,僅要求符合既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出度試驗(yàn)即可(一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度，且還往往采用了高轉(zhuǎn)速溶出介質(zhì)中添加高

14、濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑)造成目前國(guó)內(nèi)部分固體制劑(尤其難溶性藥物和緩控釋制劑)仿制藥臨床療效與進(jìn)口原研品相比差強(qiáng)人意的結(jié)果,謝沐風(fēng)，藥品評(píng)價(jià)，2010年第7卷第14期：19-23,中國(guó)早期規(guī)定（2002-2006年）,日本規(guī)定,我國(guó)早期對(duì)仿制藥溶出度的規(guī)定比較寬松,14,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,我國(guó)早期對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的規(guī)定比較寬松,*Tamboli A M, Todk

15、ar P, Zope P, et al. An Overview on Bioequivalence: Regulatory Consideration for Generic Drug Products. J Bioequiv Availab 2: 086-092. doi: 10.4172/jbb. 1000037[J]. 2010.; *化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2005,15,CHN/GLUP/0

16、517/0053 Valid until May.2018,生物等效 = 臨床等效,原研藥物 vs. 仿制藥的差異,如仿制藥的生物利用度是原研藥的85%，而另外一個(gè)仿制藥為115%，那么此兩種藥均可被FDA批準(zhǔn)，但是它們?cè)隗w內(nèi)的過(guò)程存在30%的差異因此不建議治療過(guò)程中在兩種仿制藥之間隨意替換4,-20%到+25%生物利用度對(duì)照(示意圖),1.黃曉龍.關(guān)于藥學(xué)對(duì)比研究的幾點(diǎn)要求. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審評(píng)四部.; 2.

17、趙黎力. 新藥與臨床, 1993, 12(6): 373-374.;3.SFDA. 化學(xué)藥制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2005.; 4.張程亮, 等. 藥品評(píng)價(jià), 2010, 7(20): 23-27.,16,仿制藥2,115%,100%,85%,30%,？,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,提高我國(guó)仿制藥質(zhì)量勢(shì)在必行—— 十二五規(guī)劃提出仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)

18、,17,CFDA=中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局,http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-03/05/content_5049364.htmhttp://www.sda.gov.cn/WS01/CL0001/,,2016.5.26,落實(shí)國(guó)務(wù)院公告(2016年第106號(hào))發(fā)布,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,4類鹽酸二甲雙胍仿制藥需在2018年底前完成一致

19、性評(píng)價(jià),18,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,內(nèi)容,19,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比格華止®普通片部分國(guó)產(chǎn)二甲雙胍不同批次的溶出度差異較大,3批次格華止®（鹽酸二甲雙胍片）溶出曲線,3批次國(guó)內(nèi)某廠鹽酸二甲雙胍片溶出曲線,國(guó)內(nèi)樣品溶出曲線不規(guī)律，3批次樣品平行性不良，曲線形狀與原研廠產(chǎn)品差異大，提示該廠家的制

20、劑工藝較不穩(wěn)定。,20,薛晶等. 中國(guó)新藥雜志 2011,20(3):274-279.,二甲雙胍 普通片,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比格華止®XR(緩釋片)： 國(guó)產(chǎn)二甲雙胍緩釋片體外釋放度存在差異，且低于格華止®緩釋片,21,不同國(guó)產(chǎn)制劑對(duì)比格華止®緩釋片的相似因子：以不同國(guó)產(chǎn)鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止®緩釋片的釋放度進(jìn)行比較，因子值大

21、于50，可認(rèn)為該廠制劑與格華止®緩釋片的釋藥行為一致，且與格華止®緩釋片的體外釋藥行為具有相似性。,提示：制劑工藝的差異，導(dǎo)致生物利用度不足，影響臨床療效,吳燕等. 安徽醫(yī)藥 2014,18(6):1050-1052.,二甲雙胍 緩釋片,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,二甲雙胍腸溶片僅在中國(guó)上市,血糖,—— 吸收少，療效差,作用原理：通過(guò)改變二甲雙胍釋放部位，即在

22、小腸中才開始崩裂溶解，從而降低胃腸道反應(yīng)臨床療效：二甲雙胍在吸收窗（胃腸道上端）被有效吸收大大降低，嚴(yán)重影響臨床療效,二甲雙胍 腸溶片,22,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比二甲雙胍普通片：腸溶片吸收不完全，生物利用度普遍低,23,張丹, 等. 中國(guó)藥學(xué)雜志 2012,47(18):1565-1569.,二甲雙胍 腸溶片,單劑量口服三種鹽酸二甲雙胍制劑（500mg）的血藥

23、濃度,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比格華止®普通片：國(guó)產(chǎn)二甲雙胍腸溶片生物利用度低，生物不等效性風(fēng)險(xiǎn)高,24,*AUC表示血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，它是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的一個(gè)重要指標(biāo)，常用于評(píng)價(jià)藥物的吸收程度。AUC0-∞表示時(shí)間從0到無(wú)窮大時(shí),期間的血藥濃度時(shí)間曲線下面積,張丹.鹽酸二甲雙胍腸溶片上市后人體生物等效性再評(píng)價(jià). 中國(guó)藥學(xué)雜志. 2012,47(18):1

24、565-1569.,®,二甲雙胍 腸溶片,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,25,《基于中文文獻(xiàn)的鹽酸二甲雙胍仿制藥一致性評(píng)價(jià)》,,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,了解鹽酸二甲雙胍仿制藥的一致性，以促進(jìn)臨床用藥選擇的有效與安全,26,翟所迪，《臨床藥物治療雜志》第14卷第4期，2016年7月,計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生

25、物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2015年10月，納入對(duì)比國(guó)產(chǎn)制劑與格華止®的體外溶出試驗(yàn)、生物等效性試驗(yàn)和臨床有效性與安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按類型進(jìn)行定性或定量分析,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,體外溶出度和(或)溶出參數(shù)： 部分國(guó)產(chǎn)制劑與格華止®存在差異，明顯不一致,27,共納入7篇溶出試驗(yàn)，其中5篇提示國(guó)產(chǎn)普通和緩釋制劑的溶出度和（或）溶出

26、參數(shù)與格華止®相比存在顯著差異。,翟所迪，《臨床藥物治療雜志》第14卷第4期，2016年7月,結(jié)論,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,生物等效性：部分國(guó)產(chǎn)制劑與格華止®不等效，有顯著差異,共納入7篇有可比參數(shù)的計(jì)算結(jié)果，其中3篇提示國(guó)產(chǎn)制劑在生物等效性方面與格華止?不等效。,28,翟所迪，《臨床藥物治療雜志》第14卷第4期，2016年7月,結(jié)論,CHN/GLUP/051

27、7/0053 Valid until May.2018,臨床療效：格華止®在部分有效性指標(biāo)上可能優(yōu)于國(guó)產(chǎn)緩釋片,共納入5篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中3篇提示格華止?普通片在臨床療效的數(shù)值上優(yōu)于國(guó)產(chǎn)緩釋片。,,29,翟所迪，《臨床藥物治療雜志》第14卷第4期，2016年7月,,,結(jié)論,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,不良反應(yīng)發(fā)生率：格華止®比國(guó)產(chǎn)制劑胃腸道不良反應(yīng)和低血糖發(fā)生

28、率低,30,研究設(shè)計(jì)：納入100名既往未用過(guò)雙胍類降糖藥物的初診2型糖尿病患者，年齡28-65歲，隨機(jī)接受格華止®（n=50）或國(guó)產(chǎn)二甲雙胍（n=50）治療8周。研究結(jié)果：兩組在改善血糖方面均有明顯療效（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05），格華止®組胃腸道不良反應(yīng)和低血糖發(fā)生人次更少（有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P均<0.05）。,李凌云. 實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床 2009,9(3):37-38.,研究證據(jù),格華止®

29、(n=50),國(guó)產(chǎn)二甲雙胍(n=50),格華止®(n=50),國(guó)產(chǎn)二甲雙胍(n=50),CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,截止目前，尚無(wú)一個(gè)二甲雙胍仿制藥通過(guò)一次性評(píng)價(jià)格華止®原研品質(zhì)，60年臨床經(jīng)驗(yàn)鑄就經(jīng)典,31,格華止®說(shuō)明書2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南,循證證據(jù),降糖療效,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May

30、.2018,內(nèi)容,32,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,1. 馬鄭等,中南藥學(xué).2015;13(6):663-6.; 2. 焦玉紅等,科技與企業(yè).2015;4:227.,原研藥與仿制藥在生產(chǎn)體系的各環(huán)節(jié)有差別,33,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,默克原研藥物從研發(fā)到上市始終重視安全性,34,,,,,,,,,,,,,,藥品上市,實(shí)驗(yàn)室研發(fā)出

31、一種藥物,藥物需要通過(guò)臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn),,從最初的3期臨床試驗(yàn)開始記錄所有不良事件,不良事件會(huì)納入主要產(chǎn)品特性總結(jié)及包裝說(shuō)明書,公司核心安全信息數(shù)據(jù)記錄在研究者手冊(cè)中,,藥品上市,上市后的藥品還需要進(jìn)行其他觀察性研究，如上市后安全性研究，臨床試驗(yàn)4期等,通過(guò)不同方式篩選不良事件：*DSUR/PSUR: 定期安全性更新報(bào)告（PSURs） *信號(hào)檢測(cè)：基于臨床評(píng)價(jià)通過(guò)定量(“自動(dòng)化”或“數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)”)技術(shù)和定性方法來(lái)監(jiān)測(cè)非預(yù)期的發(fā)現(xiàn),3

32、%的藥品可能撤市，其原因?yàn)樯鲜泻蟀l(fā)現(xiàn)的產(chǎn)品副作用。,,,,,超過(guò)50%的CCSI(公司核心安全信息)以及包裝說(shuō)明書會(huì)在產(chǎn)品上市后進(jìn)行相應(yīng)更改。,,不同時(shí)期臨床試驗(yàn)參與的患者人數(shù)0期 10至151期 20至802期 50至2003期 200至1萬(wàn) 4期 ～1千至1百萬(wàn),,上市前,,上市后,CHN/GLUP/0517/0053 Valid unt

33、il May.2018,《藥師對(duì)二甲雙胍原研藥與仿制藥態(tài)度的調(diào)查》顯示：65%的藥師會(huì)向家人推薦原研藥,35,Data on file,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,36,Data on file,《藥師對(duì)二甲雙胍原研藥與仿制藥態(tài)度的調(diào)查》顯示：二甲雙胍原研藥療效更優(yōu)，安全性更好,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,總結(jié),37,歷經(jīng)60年，