天然藥物化學(xué)第一章緒論詳解

1、天然藥物化學(xué),彭 亮,中藥 = 天然藥物,？,中 藥：以傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)理論闡述藥理作用并指導(dǎo)臨床應(yīng)用、有獨(dú)特的理論體系和使用形式，加工炮制比較規(guī)范的天然藥物及其加工品。天然藥物：人類(lèi)在自然界中發(fā)現(xiàn)并可直接供藥用的植物、動(dòng)物或礦物，以及基本不改變其物理、化學(xué)屬性的加工品。,天然藥物包含了中藥，但并不等于是中藥。,天然藥物研究現(xiàn)狀,全球約有80%的人以天然藥物作為基本醫(yī)療保健手段，天然藥物銷(xiāo)售額約占全球醫(yī)藥銷(xiāo)售總額的30

2、%，且以每年10%的速度遞增 ；發(fā)達(dá)國(guó)家50%藥品來(lái)源于天然藥物；美國(guó)上市藥品25%來(lái)源于天然藥物或其衍生物；世界25種最暢銷(xiāo)藥品中12種為天然藥物或其衍生物；五十年來(lái)國(guó)際上50種以上的藥品來(lái)源于天然藥物及其衍生物；近十年來(lái)，國(guó)際上正在研制有望成為創(chuàng)新藥物的天然藥物30-40種。,第一章 總 論,第一節(jié) 緒 論第二節(jié) 生 物 合 成第三節(jié) 提取分離方法第四

3、節(jié) 結(jié)構(gòu)研究方法,★,第一節(jié) 緒 論,什么是天然藥物化學(xué)？,運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門(mén)學(xué)科。,主要化學(xué) 成分類(lèi)型,結(jié)構(gòu)特征,理化性質(zhì),提取分離,結(jié)構(gòu)測(cè)定,生物合成,研究主要內(nèi)容★,相關(guān)的術(shù)語(yǔ)（補(bǔ)充）★,1.有效成分（Active Constituents）,單體化合物，能用分子式和結(jié)構(gòu)式表示，具有一定的理化常數(shù)，和生物活性。,,2. 有效部位（Active Extracts）,具有生物活性，但是尚未

4、提純成單體的一大類(lèi)化合物（藥效成分群）。,天然藥物化學(xué)在新藥研發(fā)中的地位,,,藥理、毒理作用,,一定的劑型,,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),,臨床前新藥,,,有效部位或有效成分,藥理學(xué)、毒理學(xué),藥劑學(xué),藥物分析學(xué),為什么要學(xué)習(xí)天然藥物化學(xué)？,控制天然藥物及其制劑的質(zhì)量； 減低原植物毒性，并提高療效； 擴(kuò)大天然藥物的資源； 進(jìn)行新化合物的研究，進(jìn)而對(duì)其化學(xué)合成或結(jié)構(gòu)改造。,煉丹與無(wú)機(jī)合成藥物的實(shí)踐,世界上最早的無(wú)機(jī)合成化學(xué)藥物：水銀 (Hg)、

5、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、輕粉(Hg2Cl2),,煉丹術(shù)與升華藥物的實(shí)踐,煉丹術(shù)發(fā)展了升華法，如樟腦的精制：始見(jiàn)于《集驗(yàn)方》(洪遵，1170年)，由馬可波羅帶到西方；明朝《本草綱目》詳細(xì)記載樟腦有關(guān)提煉和升華精制的操作。,我國(guó)天然藥物化學(xué)發(fā)展,（一）古 代 篇,天然藥物化學(xué)的發(fā)展歷程,烏頭堿制備：取新鮮草烏汁，經(jīng)沉淀，過(guò)濾，清液置碗中日曬蒸發(fā)，至瓶口現(xiàn)“黑砂點(diǎn)子”；再放爐內(nèi)低溫蒸發(fā)，直到下層為稠膏，上層現(xiàn)白如砂糖狀的結(jié)

6、晶。此種“砂糖樣”物質(zhì)，“上箭最快，到身走數(shù)步即死”。這種極毒的砂糖樣結(jié)晶即烏頭堿，在歐洲1833年提出，1860年才制得結(jié)晶。,提取分離純化方法制取純成分的實(shí)踐,關(guān)于“秋石”的制備中有煎熬、溶解、過(guò)濾、濃縮、升華、結(jié)晶等操作。,《本草綱目拾遺》 (1765年),《本草綱目》 (1518-1592),我國(guó)外藉院士、英國(guó)學(xué)者李約瑟在其巨著《中國(guó)科學(xué)技術(shù)史》中寫(xiě)道：,“現(xiàn)代人之所以更為優(yōu)秀，是因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了印刷術(shù)、黑火藥和磁羅盤(pán)，我們把

7、它歸功于中國(guó)人。要是沒(méi)有這種貢獻(xiàn)，就不可能有我們西方文明的整個(gè)發(fā)現(xiàn)歷程?！?他指出“在歐洲十六世紀(jì)帕拉爾(Paracelsus, 1493-1541)將水銀、銻、鉍等礦物作藥物的時(shí)候,存在著很大的爭(zhēng)議,而中國(guó)在那時(shí)已使用礦物藥有許多世紀(jì)?！?“ 中國(guó)藥物化學(xué)從11世紀(jì)到17世紀(jì)處于一個(gè)燦爛的時(shí)期。”,二十年代 主要成就是麻黃堿的研究，同時(shí)還對(duì)鬧羊花、莽草、延胡索等開(kāi)展了一些研究工作。,三十年代 進(jìn)行了中藥延胡索、防己、貝母、陳

8、皮、細(xì)辛、鉤吻、洋金花、除蟲(chóng)菊、雷公藤、三七、廣地龍、柴胡中成分的分離工作。,（二）近 現(xiàn) 代 篇,四十年代,主要研究了常山的抗瘧有效成分，定出了常山生物堿的分子式、母核，并和國(guó)外學(xué)者共同研究取得一定成績(jī)。另對(duì)羊角拗。遠(yuǎn)志、前胡、丹參、射干、使君子等也做了許多工作。這三、四十年中，我國(guó)科學(xué)家雖然在有效成分及藥理方面做了一些艱苦的工作，但在化學(xué)成分結(jié)構(gòu)的研究上卻較少突破，新成分的發(fā)現(xiàn)也較少。,,五十年代以后,1）利用豐富藥源生產(chǎn)

9、藥物:麻黃素、蘆丁、洋地黃毒苷、咖啡因、黃連素、粉防己堿、加蘭他敏、山道年等。,2）減少進(jìn)口、自給自足藥物:地高辛、西地蘭、麥角新堿、秋水仙堿、阿托品、東茛菪堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、薯蕷皂苷元等。,3）民間草藥發(fā)掘藥物:顱痛定、巖白菜素、天花粉素、川楝素、黃藤素、鶴草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羥基喜樹(shù)堿等。,4）特色天然藥物：如青蒿素、三尖杉酯堿、山茛菪堿、天麻素、靛玉紅、齊墩果酸、丁公藤堿II、高烏頭堿、石杉?jí)A甲、川芎嗪等。

10、,5）改構(gòu)藥物：如抗癇靈、常咯啉、聯(lián)苯雙酯等。,6）合成藥物:如黃連素、延胡索乙素、山茛菪堿、天麻素、咖啡因、靛玉紅、川芎嗪、大蒜新素、罌粟堿等。,K. W. Sheller1769 酒石酸(酒石) 1775 苯甲酸(安息香) 1778 乳酸(酸乳) 1785 蘋(píng)果酸(蘋(píng)果),,Rouelle 1773 尿素 (脲),,Sertürner 1805 嗎啡(鴉片),,1818 士的寧堿 1820

11、 咖啡因 1820 喹寧 1828 尼古丁 1831 阿托品 1833 烏頭堿,國(guó)外天然藥物化學(xué)發(fā)展,1）合成藥物的工業(yè)化生產(chǎn)制約了天然藥物化學(xué)研究,二十世紀(jì)：三十年代 維生素問(wèn)世,四十年代 盤(pán)尼西林的使用,五十年代 形成了新藥上市的黃金時(shí)代,2）藥害震驚全球,Thalidomide,西德1956年出售鎮(zhèn)靜藥 “反應(yīng)?！保陌愤哙ね?到1962年就引起數(shù)千例 畸胎。,美登木堿 (

12、Maytansine),利血平 (Reserpine),紫杉醇 (Taxol),長(zhǎng)春堿 (Vinblastine) 長(zhǎng)春新堿 (Vincristine),3）大規(guī)模尋找天然活性物質(zhì),研究方向及發(fā)展趨勢(shì),研究方向的重大轉(zhuǎn)變,病理模型 動(dòng)物模型 離體器官 酶 水 平分子水平血清藥理,粗總皂苷: 天 然 4.1 % 組織培養(yǎng) 21 %,薯

13、蕷皂苷元: 天 然 1. 5 % 組織培養(yǎng) 2. 5 %,注重結(jié)構(gòu)改造和仿生合成,解決植物活性成分含量偏少 合理保護(hù)藥用資源,活性成分研究轉(zhuǎn)向微量、水溶性、大分子成分 由單純化學(xué)轉(zhuǎn)向生物活性成分研究 由單味中藥轉(zhuǎn)向復(fù)方中藥 生物活性檢測(cè)轉(zhuǎn)向分子水平,組織培養(yǎng)技術(shù)廣泛應(yīng)用,第二節(jié) 生物合成,一次代謝,定 義,維持植物機(jī)體生命活動(dòng)的代謝過(guò)程

14、叫一次代謝。,代謝產(chǎn)物,糖類(lèi) 蛋白質(zhì) 脂質(zhì) 核酸,一次代謝產(chǎn)物的作用,植物的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),人類(lèi)賴以生存的物質(zhì)基礎(chǔ),二次代謝及其代謝產(chǎn)物,定 義,二次代謝產(chǎn)物 (secondary metabolites),產(chǎn)生結(jié)構(gòu)千變?nèi)f化、千奇百怪的化學(xué)物質(zhì)。,二次代謝產(chǎn)物的作用,維持植物的特性與特征,重要的藥物資源,以一次代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物為原料（或前體），經(jīng)不同途徑

15、進(jìn)一步合成的過(guò)程叫二次代謝。,植物體內(nèi)的物質(zhì)代謝與生物合成過(guò)程,三羧酸循環(huán) （TCA） 丁酮二酸 α-酮戊二酸 丁二酸,鞣酸類(lèi),CO2 H2O,,,,,hυ / 葉綠素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羥酸,丙酮酸,乙酰輔酶A,丙二酸單酰輔酶A,赤藻糖4-磷酸,葡 萄 糖 代 謝,莽草酸,苯丙素類(lèi),芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸類(lèi),,,,,,,,,,,,萜 類(lèi),甾 醇,胡蘿卜素類(lèi),,

16、,,,,,,,,,,,,,,δ-氨基乙酰丙酸,核苷,核苷酸類(lèi),醌 類(lèi),,膽 堿,卟啉類(lèi),,,,前列腺素類(lèi),脂肪族及芳香族聚酮類(lèi),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,生物堿類(lèi),肽 類(lèi),含氮化合物,,香豆素、木 脂（質(zhì)）素,黃酮類(lèi),,,,,,,,,,第三節(jié) 提取分離方法,天然藥物化學(xué)成分的構(gòu)成特點(diǎn),同種植物含有多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的化學(xué)成分,總成分含量少而種類(lèi)多,有效成分含量低,美登堿：千萬(wàn)分之二,中草藥有效成分的提取,溶

17、劑法,蒸餾法,原理：與水蒸氣產(chǎn)生共沸點(diǎn) 范圍：揮發(fā)油,升華法,原理：相似者相溶 范圍：所有化學(xué)成分,原理：遇熱揮發(fā)，遇冷凝固 范圍：游離蒽醌,不同國(guó)家銀杏葉提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),,二次代謝產(chǎn)物歸類(lèi),二次代謝產(chǎn) 物,苷 類(lèi)非苷類(lèi) （苷元） + 糖 揮發(fā)油,脂 肪 族 芳香酚類(lèi),,酸性物質(zhì) 堿性物質(zhì) 中性物質(zhì),,脂肪族 芳香族,,香豆素類(lèi) 木脂素類(lèi),,苯丙素類(lèi) 黃

18、 酮 類(lèi) 醌 類(lèi) 鞣 質(zhì),,,植物甾醇 強(qiáng) 心 苷 皂 苷,單 萜 倍 半 萜 二 萜 二倍半萜 三 萜 多 萜,甾 體 萜 類(lèi),,生物堿 N 族,,,油 脂,,,石油醚<環(huán)己烷<苯<氯仿<乙醚<乙酸乙酯<丙酮<乙醇<甲醇<

19、;水,常用溶劑及極性大小,選擇溶劑注意點(diǎn),對(duì)有效成分溶解度大,對(duì)雜質(zhì)溶解度小 不與化學(xué)成分起化學(xué)變化經(jīng)濟(jì)、易得、使用安全,溶劑法分類(lèi),浸 漬 法煎 煮 法滲 漉 法回流提取法連續(xù)回流提取法超臨界流體萃取法超聲波提取技術(shù)微波提取技術(shù),適合于熱不穩(wěn)定物質(zhì)或含大量淀粉、果膠、樹(shù)膠、粘液質(zhì)的中藥提取，但出膏率低，水為溶劑時(shí)易霉變。,適合于對(duì)濕、熱均穩(wěn)定且不易揮發(fā)的物質(zhì)的提取。,溶劑消耗

20、較少，速度快，但提取不完全，對(duì)熱不穩(wěn)定性物質(zhì)不適用。,溶劑消耗較少，速度快，提取完全，但受熱時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)熱不穩(wěn)定性物質(zhì)不適用。,萃取和分離合二為一，可有效防止熱敏性物質(zhì)的氧化；萃取物無(wú)溶劑殘留；萃取過(guò)程不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；CO2價(jià)格便宜，純度高，容易取得，且在生產(chǎn)過(guò)程中循環(huán)使用；壓力和溫度都可以成為調(diào)節(jié)萃取過(guò)程的參數(shù)。,適合于對(duì)熱不穩(wěn)定物質(zhì)的提取，提取完全，但溶劑用量大，耗時(shí)長(zhǎng)，對(duì)原料的粒度及工藝要求較高，可能造成堵塞而影響正常操作。,影響提