產(chǎn)esbls腸桿菌科細(xì)菌感染的治療

1、產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的治療,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科 俞云松,社區(qū)革蘭陰性菌感染腸桿菌科細(xì)菌>70%,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,3,醫(yī)院革蘭陰性菌感染腸桿菌科細(xì)菌50%-60%,94.97 95.96 97.43,CHINET 2010-2012,腸桿菌科細(xì)菌

2、 最需關(guān)注的?-內(nèi)酰胺酶是ESBLs ESBLs是腸桿菌科細(xì)菌最重要的耐藥機(jī)制,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),,MDR,,XDR or PDR,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum ?-lactamases，ESBLs）,是一類由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類?-內(nèi)酰胺酶，能水解氧亞氨基-?內(nèi)酰胺

3、抗生素，大多數(shù)能被?-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸（CA）所抑制。,頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等,Common ESBL producers:,Klebsiella pneumoniae Escherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacaeNon-typhoidal Salmonella (in some countries)First described in Germa

4、ny (1983) and France (1985) among Klebsiella spp,Pseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumanniiPER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.,ESBLs are rare in:,社區(qū)獲得感染ESBL

5、s流行情況,2002-2003年中國(guó)7個(gè)地區(qū)社區(qū)獲得性感染病人分離的革蘭陰性菌共2099株,腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBLs,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,,ESBLs – an emerging problemGlasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance D

6、ept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London,Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007,腹腔社區(qū)感染腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBLsAsi

7、a-Pacific Region（SMART 2007）,,,大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs發(fā)生率SMART, 2002-2012, IAI, China,Data not published,北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供,大腸埃希菌ESBLs發(fā)生率(HA vs CA),P<0.001,P=0.001,北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供,肺炎克雷伯菌ESBLs發(fā)生率(HA vs CA),P=0.177,P=0.404,P=0.181

8、,北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供,15,產(chǎn)ESBLs比例（Chinet監(jiān)測(cè)2005-2012）,我國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)ESBLs的發(fā)生率（主要是院內(nèi)分離菌）,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王輝等,中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,Vol34.No10,897－904,year,產(chǎn)ESBLs菌株血

9、行感染死亡率顯著增加（Meta分析）,產(chǎn)ESBLs菌株與不產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個(gè)研究產(chǎn)ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.39–2.47, P < 0.001）,Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase pro

10、duction in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913–920,Are ESBL producers associated with higher mortality?,Meta-analysis of mortality f

11、rom bacteremia with ESBL producers [Schwaber JAC Nov 2007]16 studies from 2000-2006Crude mortality ：34% (199/591) for ESBL producers vs. 20% (216/1091) for non-ESBLPooled RR 1.85; 95% CIs 1.39-2.47Delay in effective

12、 therapy in up to 44% patients with ESBL producers [Schwaber JAC Nov 2007; Goff ICAAC 2006],社區(qū)獲得（CA）產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌尿路感染－危險(xiǎn)因素,Clin Microbiol Infect 2010; 16: 147–151,復(fù)雜性尿路感染尿路結(jié)石前列腺疾病最近一年發(fā)作3次 以上尿路感染最近3個(gè)月應(yīng)用抗菌 藥物，尤其是β內(nèi)酰胺類

13、,20,,年齡60歲以上女性糖尿病反復(fù)的尿路感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染之前抗菌藥物的應(yīng)用（氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類）侵襲性泌尿道操作,Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.,社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染－危險(xiǎn)因素,社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌菌血癥－危險(xiǎn)因素(注重危險(xiǎn)因素評(píng)估),,,,,,J Microbiol Immunol Infect 2010;4

14、3(3):240–248,年齡,性別,合并癥,初始感染部位,臨床表現(xiàn),長(zhǎng)期的照顧機(jī)構(gòu),22,醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素,尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICU,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,23,危險(xiǎn)因素的陰性預(yù)測(cè)值更高,加強(qiáng) ESBLs的檢測(cè),,,,

15、,頭孢噻肟 ＋ 克拉維酸,頭孢噻肟,,,,,,頭孢他啶,頭孢他啶 ＋ 克拉維酸,產(chǎn)ESBLs菌株感染治療藥物,治療藥物 碳青霉烯類 復(fù)合制劑 頭霉素類 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 磷霉素 甘氨酰環(huán)類 （替加環(huán)素） 多粘菌素 呋喃妥因等,也可取得臨床療效，但一般不作為首選。,,產(chǎn)ESBLs菌株亞胺培南MIC分布,亞胺培南和美羅培南的

16、血漿濃度（1g）,,MIC90,Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.,亞胺培南美羅培南,,,,（常規(guī)劑量：0.5 Q6H；最小劑量： 0.5 Q8H）,T>MICs 40%以上,產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:31–7,,碳青霉烯類抗生素,,

17、產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較,不同抗菌藥物治療方案30天病死率比較 ：Thirty-day mortality rates碳青霉烯類 12.9% (8 of 62)頭孢菌素 26.9% (7 of 26)氨基糖苷類26.9% (7 of 26),,選擇碳青霉烯類抗生素作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的經(jīng)驗(yàn)性治療的合理性！,Bloodstream Infections Due to Extended-Spect

18、rumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574–4581,存活率,耐藥性逐年增加-CRAB是

19、21世紀(jì)的耐藥哨兵事 件，是21世紀(jì)的MRSA,%,year,耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）,31,The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012),Enterobacteriaceae,,,K. pneumoniae,,,32,酶抑制劑復(fù)合

20、制劑的地位,輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用,產(chǎn)ESBLs菌株感染－不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較,β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑需要高的劑量（PK/PD參數(shù)的要求）存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導(dǎo)的AmpC酶 （3-5%）不作為產(chǎn)ESBLs菌株嚴(yán)重感染病人治療的首選！

21、 （近10%病人療效不佳）,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459–469,,,MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,,,,MIC：32mg/L,來(lái)自張菁教授,抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性,,3.0 Q12h,,3.0 Q8h,8％ 218％ 430％ 817% 1615% 322% 6410% 耐藥,3

22、6,頭霉素類,對(duì)ESBL穩(wěn)定，不被水解臨床療效不夠理想外膜孔蛋白表達(dá)下降誘導(dǎo)或高產(chǎn)AmpC酶,不建議作為產(chǎn)ESBL菌株感染一線治療可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的降階梯治療,Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412,,產(chǎn)ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較,氟喹諾酮類部分臨床研究證實(shí)環(huán)丙沙星治療產(chǎn)ES

23、BLs菌株感染的有效性但產(chǎn)ESBLs合并對(duì)氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！中國(guó)臺(tái)灣，20% 的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥亞洲其他地區(qū)的產(chǎn)ESBLs菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高美國(guó)，產(chǎn)ESBLs合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如1999年15家醫(yī)院中的34％肺克產(chǎn)ESBLs，其中僅42％對(duì)環(huán)丙沙星敏感尤其是中國(guó)大陸（產(chǎn)ESBLs菌株70%以上耐藥）Bell JM, et al. Prevalence of extended s

24、pectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998–99). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:193–8. Y

25、u WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:4666–9.Quale JM, et al. Molecular epidemiol

26、ogy of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamase–producing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:834–41.,產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危險(xiǎn)因素之一——廣譜頭孢菌素的治療,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum

27、Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574–4581,,產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：頭孢菌素的經(jīng)

28、驗(yàn)性治療療效判斷——與MIC的相關(guān)性,Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicro

29、bial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574–4581,,,,,,Susceptible：MIC<=8ug/ml,MICs =8 ug/ml,折點(diǎn)？,腸桿菌科對(duì)頭孢類,氨曲南 新折點(diǎn) (MIC µg/ml)*,CLSI M100-S20. Table 2A.,*CLSI 還改寫了紙片擴(kuò)散法的折點(diǎn),評(píng)估了但不需要修改折點(diǎn)的藥物,頭孢吡肟頭孢呋辛,Cefamandole頭孢孟多Ce

30、fonicid 頭孢尼西許多第三、四代頭孢 菌素Moxalactam拉氧頭孢,未被重新評(píng)估的折點(diǎn),CLSI與EUCAST也不一致,,,產(chǎn)ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較,頭孢吡肟 體外往往敏感，但是多個(gè)回顧性分析顯示，頭孢吡肟失敗率為 23–83%,尤其當(dāng)產(chǎn)ESBLs菌株MICs >1 mg/ml.一項(xiàng)隨機(jī)單盲多中心試驗(yàn)顯示，亞胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明顯由于頭孢吡肟 (2

31、 g q8h i.v. ) 用于治療ICU患者的院內(nèi)肺炎加大劑量（4–6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或聯(lián)合阿米卡星可改善療效,頭孢吡肟并不是治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的最佳選擇，尤其是嚴(yán)重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459–469,產(chǎn)ESBLs菌

32、株感染臨床決策,1. 注重ESBLs危險(xiǎn)因素的評(píng)估；2. 選擇藥物時(shí)結(jié)合病情嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇（分層）；3、使用合適劑量（選擇復(fù)合制劑時(shí)，劑量應(yīng)加大)。,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危險(xiǎn)因素和預(yù)后,西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000，000病人,產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險(xiǎn)因素的多變量分析,,Clin Infect Dis. 2010 J

33、an 1;50(1):40-8.,影響預(yù)后的因素,,,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,2012嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克指南 →2004，2008年指南基礎(chǔ)上修訂,膿毒癥指南病情嚴(yán)重程度分級(jí),sepsis：感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn)severe sepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的

34、急性器官功能不全或組織低灌注septic shock：severe sepsis+液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓,52,Sepsis診斷依據(jù),一般變量體溫>38.3或90氣急精神狀態(tài)改變顯著浮腫或液體正平衡（>20ml/kg/24h）無(wú)糖尿病病人高血糖（>7.7mmol/l）炎癥變量WBC增多或減少（>12000/ul或10%CRP>2倍以上PCT>2倍以上,血流動(dòng)力學(xué)變量低動(dòng)脈壓

35、：SBP40mmHg器官功能障礙變量低氧血癥PaO2/FiO244.2umol/l凝血功能異常（INR>1.5或APTT>60s腸梗阻（無(wú)腸鳴音）血小板減少（70umol/L）組織灌注變量高乳酸血癥（>1mmol/L）毛細(xì)血管再灌注下降,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.,Severe sepsis,定義：sepsis導(dǎo)致的組織低灌注或器官功能障礙（以下任一條由

36、感染導(dǎo)致）Sepsis導(dǎo)致的低血壓：SBP40mmHg乳酸升高少尿：2h液體復(fù)蘇后尿量176.8umol/lTB>34.2umol/L血小板1.5,54,重癥膿毒癥及膿毒性休克,severe sepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septic shock：severe sepsis+液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,,,,

37、,Parasite,,Virus,Fungus,Bacteria,Trauma,Burns,Sepsis,SIRS,SevereSepsis,,SevereSIRS,Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines,shock,BSI,56,重癥肺炎的診斷依據(jù),意識(shí)障礙呼吸頻率≥30 次/分少尿，尿量50%并發(fā)膿毒性休克呼吸衰竭：動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO250 mmHg，PaO2/ FiO2&

38、lt;300消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括敗血癥） 、休克及彌漫性血管內(nèi)凝,根據(jù)病情分層治療國(guó)內(nèi)ESBLs菌株感染治療,1. 嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類；2. 輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深等），應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)加大；療效不佳 時(shí)可改碳青霉烯類；3. 頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國(guó)外嚴(yán)重；4. 環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。,臨床病例,患者曹××，女，70歲，發(fā)熱、嘔吐伴腹瀉2天，就

39、診腸道門診血常規(guī)：WBC 22.4*10^9/L，N 93.7%CRP:258.5mg/L,臨床診斷是： 細(xì)菌感染性腹瀉繼發(fā)敗血癥,臨床病例,PCT：20.8ng/ml腎功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236umol/L,大便常規(guī),治療及體溫變化,頭孢曲松2g，q12h,碳青霉烯類（泰能0.5g，q8h）,,年齡60歲以上女性糖尿病反復(fù)的尿路感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染之前抗菌藥物的應(yīng)用特別的抗菌藥物：

40、氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作,ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染－危險(xiǎn)因素,7月25日血培養(yǎng)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌,,,其他有ESBLs危險(xiǎn)因素的感染,膽道感染泌尿道感染腹腔感染肝膿腫等感染,,,,,,沒(méi)有繼發(fā) severe sepsis septic shock,可以首選高劑量的復(fù)合

41、制劑，療效不佳時(shí)改為碳青霉烯類,,,,,何禮賢教授總結(jié)的：產(chǎn)ESBLs菌感染治療策略,區(qū)別化（區(qū)分感染靶器官，病情嚴(yán)重性分層）地方化（當(dāng)?shù)谽SBLs類型、分布、藥敏）規(guī)范化（基本原則、有效藥物及其選擇）多樣化（避免集中使用單一藥物增加耐藥選擇性壓力）,ESBLs問(wèn)題,社區(qū)感染不少病人存在，院內(nèi)感染很高； （產(chǎn)ESBLs危險(xiǎn)因素的評(píng)估極為重要）重癥感染病人起始的恰當(dāng)治療影響預(yù)后； （病情評(píng)估是選用藥物的重要參考因素）