心臟標志物診斷學

1、心臟標志物,定義,冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS) 主要包括動脈粥樣斑塊脫落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血和心肌壞死等病理變化，臨床可以表現(xiàn)為癥狀不明顯的隱形心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死。心力衰竭,目標,識別易于發(fā)生死亡或心肌梗死的高危患者：首先識別哪些患者可以從急診室安全回家，不需要住院；其次是若需要

2、住院治療，需要采取的措施有哪些。識別哪些患者可以從急診介入治療和藥物治療中獲益，目的是選擇治療方式。識別遠期隨訪中發(fā)生心血管事件的危險人群，目的是二級預防,簡介,1954年,門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)作為首個心臟標志物被應用于臨床，半個世紀以來，醫(yī)學工作者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多心臟生物標志物部分心臟標志物已在臨床實踐中逐步得到應用，心臟標志物為臨床提供了方便、非創(chuàng)傷性的診斷檢測依據(jù),簡介,1969年WHO關于AMI的診斷：典型的病史與胸

3、痛明顯的心電圖改變酶的改變CKMB－“金標準”,簡介,2000年關于AMI的診斷：缺血癥狀ECG出現(xiàn)病理Q波ECG呈缺血改變（ST段抬高或降低）冠狀動脈檢查異常心肌肌鈣蛋白升高后緩慢降低或CKMB快速升高,簡介,AMI的酶類標志物： LDH、AST、α－羥丁酸脫氫酶、CK、CKMB、LDH1AMI的蛋白質(zhì)類標志物： 肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶質(zhì)量、心肌肌鈣蛋白,酶類標志物,肌酸激酶CKMBCKMB/CK

4、CKMB2CKMM1>CKMM2>CKMM3AMI時：CKMB2/CKMB1在發(fā)病1小時達到峰值；CKMM3/CKMM1在3小時達到峰值。,酶類標志物,LDHLDH1HBDHASTASTm比較而言：AST、LDH的特異性較低；LDH在AMI發(fā)生后升高較遲，持續(xù)時間長；CK除骨骼、肌細胞疾病外，特異性相對較好，CKMB升高快，半衰期短。,,酶類標志物,生理變異：性別、年齡、運動方法學進展： 連續(xù)檢測法、

5、U/L、37°C、底物濃度免疫技術的發(fā)展，利用酶的抗原性，通過抗原抗體反應直接測定酶質(zhì)量，以ng/ml、ug/L等報告標本采集與處理影響酶的測定結(jié)果,酶類標志物,參考范圍：LDH(L-P法) 120－230U/L LDH1/LDH2<1CK 男45－180U/L, 女25－130U/LCKMB 10-25U/L或CKMB/CK<5%AST 0-40U/L,蛋白類標

6、志物,肌紅蛋白(myoglobin,Mb)1條多肽和1個血紅素分子構(gòu)成骨骼肌與心肌，在肌細胞內(nèi)有貯存和運輸氧的能力Mb是AMI發(fā)生后血清中最早出現(xiàn)的生化標志物，1小時后釋放，2－4小時明顯升高，因此Mb正常有助于排除AMI。Mb在血中清除速度迅速，24小時可恢復正常，因此有助于觀察心肌有無再梗死或梗死區(qū)擴大。AMI患者血清Mb的升高幅度和持續(xù)時間與梗死面積和心肌壞死程度呈明顯正相關骨骼肌損傷或腎排泄功能障礙時可引起Mb升高，

7、引起假陽性免疫化學法測定，正常參考范圍視不同方法而定。,蛋白類標志物,心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin, cTn)肌鈣蛋白是肌肉組織收縮的調(diào)節(jié)蛋白，由肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白C三個亞單位組成。骨骼肌和心肌的肌鈣蛋白結(jié)構(gòu)不同，因此cTn是心肌細胞特有的標志物。AMI發(fā)生后，cTnT在3-4小時出現(xiàn)升高，可維持10天以上；cTnI約4小時升高，峰值在14－18小時，維持5－10天免疫法測定，參考范圍視試劑和校準

8、品的不同而不同,蛋白類標志物,CKMB質(zhì)量免疫法測定CKMB酶蛋白的量在AMI發(fā)生后3－8小時升高，9－30小時達到峰值，可維持2－3天正常參考范圍視試劑不同而不同,蛋白類標志物,微小心肌損傷(minor myocardial damage, MMD) 指病人胸痛，但血中沒有傳統(tǒng)的心肌酶及同工酶的升高，僅有cTnT 、cTnI升高，表明病人有過短暫的心肌缺血。,分類,目前臨床應用的心臟標志物大致可分為三類：心臟組織損傷的

9、標志物心臟功能的標志物心血管炎癥疾病的標志物,心臟組織損傷的標志物,反映心肌缺血損傷的標志物，如缺血修飾白蛋白、髓過氧化物酶、CD40配體等；心肌缺血壞死早期暨發(fā)病6h內(nèi)的標志物，如肌紅蛋白、脂肪酸結(jié)合蛋白、糖原磷酸化酶BB同工酶等；心肌組織損傷壞死的確定標志物，如心肌肌鈣蛋白等。AST、乳酸脫氫酶（LDH）及其同工酶和β-羥丁酸脫氫酶等因靈敏度和特異性都相對較差，在心肌損傷的診斷檢測中已逐步停用。,心臟組織損傷的標志物-應用

10、,近10年的臨床實踐證實，心肌肌鈣蛋白（cTn）是目前臨床敏感性和特異性最好的心肌損傷標志物，已成為心肌組織損傷（如心肌梗死）最重要的診斷依據(jù)。在不能使用cTn的情況時，也可以使用CK－MB質(zhì)量（CK-MB mass）檢測。,心臟組織損傷的標志物－應用,cTn檢測在急性冠狀動脈綜合征（ACS）中的臨床用途主要有：協(xié)助或確定診斷；危險性分類；估計病情；治療指導。在考慮AMI診斷時，心肌標志物檢測結(jié)果的評價應結(jié)合臨床表現(xiàn)（病史

11、、體格檢查）和心電圖（ECG）檢查的結(jié)果。cTn或CK-MB mass的檢測值高于參考范圍上限值的ACS病人存在心肌損傷，結(jié)合相應的臨床表現(xiàn)或ECG檢測結(jié)果，可以考慮診斷為MI，屬高危險性。,心臟組織損傷的標志物－檢測,參考范圍(ELISA):cTnT0.2 ug/L AMI: >0.5ug/LcTnI1.5 ug/L,心臟組織損傷的標志物－檢測,有臨床數(shù)據(jù)顯示，若急性心肌梗死（AMI）后<60min內(nèi)

12、得到治療，死亡率約為1％；若AMI后6h才才得到治療，死亡率約為10％～12％。假定這呈線性關系，則可推論AMI后得到治療的時間每延長30min，死亡率約增加1％。因此，心臟標志物的檢測TAT (turn-around time，TAT）時間，即從標本采集到臨床醫(yī)生收到檢測結(jié)果報告的時間應不超過60min。 。,了解心臟功能的標志物,A型心鈉肽 （A-type natriuretic peptide,

13、 ANP）B型心鈉肽 （B-type natriuretic peptide, BNP）兩者分別主要由心房和心室分泌。刺激ANP和BNP釋放的主要因素是心肌張力的增加。ANP的分泌釋放調(diào)節(jié)主要在心房儲存水平，新合成的很少；BNP的合成、分泌釋放調(diào)節(jié)主要在基因表達水平。CNP,了解心臟功能的標志物,ANP和BNP分別與相應的無生物活性的氨基端部分（N-terminal pro-

14、 A-type natriuretic peptide, NT-proANP或N-terminal pro- B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）以等摩爾形式同時分泌人血循環(huán)。ANP或BNP在外周血中的生物半衰期分別比相應的NT-proANP或NT-proBNP短，在外周血中的濃度也分別比相應的NT-pro

15、ANP或NT-proBNP低。,了解心臟功能的標志物－應用,心臟利鈉肽的主要臨床用途：（1）臨床診斷和鑒別診斷：如呼吸困難的鑒別診斷（心源性還是肺源 性）；充血性心力衰竭（CHF）的診斷；高血壓心肌肥厚的診斷等。（2）評價心臟功能：ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP濃度與心衰程度相關，是判定心衰及其嚴重程度的客觀指標。（3）心血管疾病預后估計和危險性分類：如心衰的預后評價，預測再次患病率和死亡率；急性心肌損

16、傷后的預后評價，預測再次率和死亡率、估計心肌缺血的損傷范圍、ACS危險性分級。（4）治療效果的監(jiān)測：ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP的濃度變化與療效相關，可根據(jù)變化調(diào)整藥物劑量，估計療效。（5）高危人群篩查* 注意: 檢測BNP或NT-proBNP并不是診斷HF的必要條件，BNP或NT-proBNP的臨床應用并不能替代目前常用的實驗室檢查（如超聲心動圖、左心射血分數(shù)等）。,了解心臟功能的標志物－檢測,采用E

17、DTA抗凝的標本NT-proANP、NT-proBNP和BNP在體外的穩(wěn)定性都可以滿足日常檢測的要求標本采集時，患者應取相同的體位（NT-proANT和NT-proBNP較少受體位、運動等血液動力學改變的影響）采集前應休息10min，因為活動可使利鈉肽增高（ANP受運動的影響最大）某些藥物（糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、β-阻滯劑、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腎上腺素激動劑等）會影響利鈉肽的量飲食習慣（鈉的攝入）不同、妊娠后期、臨

18、產(chǎn)前以及腎臟功能不全時，利鈉肽的量可變化。月經(jīng)周期中利納肽的量無明顯變化。,了解心臟功能的標志物－檢測,臨床較常用的主要是BNP和NT-proBNP的檢測分析。一般認為，NT-proBNP半衰期相對較長，濃度相對較穩(wěn)定，含量相對較高（比BNP約高16～20倍），檢測相對較容易，是較理想的預測標志物；BNP半衰期相對較短，在了解病人即刻情況時較有價值。免疫分析方法的不同使檢測特異性有所不同，應努力避免如同cTn一樣的不同實驗室之間

19、的檢測結(jié)果不一致性問題。,心血管炎癥疾病的標志物,動脈粥樣硬化、血栓形成除了是脂肪堆積的過程外，也是一個慢性炎癥的過程。CRP是動脈粥樣硬化、血栓形成疾病的介導和標志物。 CRP 對心絞痛、急性冠脈綜合征和行經(jīng)皮血管成形術患者，具有預測心肌缺血復發(fā)危險和死亡危險的作用。 CRP在動脈粥樣硬化中的可能作用包括：激活補體系統(tǒng)增加分子間黏附作用增強吞噬細胞對低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用刺激NO的

20、生成增強纖溶酶原激活抑制物的表達和活性,心血管炎癥疾病的標志物,個體的CRP基礎水平和未來心血管病的關系密切CRP水平與用于心血管疾病危險性評估的一些傳統(tǒng)指標如年齡、吸煙、血膽固醇水平、血壓、糖尿病等之間沒有直接關系前瞻性研究資料顯示：CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病預測指標CRP在代謝綜合征的幾乎所有過程中都起著重要的作用，這是CRP與LDL-ch明顯不同的另一個顯著特點血脂評價加CRP評價可增加預測價值,心血管炎癥疾

21、病的標志物,健康人體內(nèi)的CRP水平通常3.0mg/L為高度危險性。如果hs-CRP>10mg/L，表明可能存在其他感染，應在其他感染控制以后重新采集標本檢測,心臟標志物的聯(lián)合應用,心臟標志物的多用途：例如心肌缺血損傷時除hs-CRP和CKMB mass增高，心臟利鈉肽、hs-CRP在ACS不同階段如ST段增高的MI（STEMI）、ST段不增高的MI（NSTEMI）、不穩(wěn)定心絞痛（UA）等也可出現(xiàn)異常變化，呈現(xiàn)出較好的短期

22、和長期心臟事件預示價值；而心衰時cTn也可增高。心臟標志物合理的聯(lián)合應用有利于提高心臟生物標志物臨床應用的靈敏性和特異性，有助于早期發(fā)現(xiàn)心臟疾?。ˋCS、心衰等）的病人，有助于使病人得到早期診斷和早期治療、有助于監(jiān)測病情，有助于估計病人的預后。,心臟標志物的聯(lián)合應用,適用于臨床的心臟生物標志物應該具有較好的診斷、危險性分類和預后估計的價值；對臨床診治病人有較好的指導價值；分析檢測方法應敏感、快速、便捷、費用合理。心臟生物標志物的正

23、確應用有助于明確診斷，避免漏診、誤診或某些患者盲目住院；有助于盡早進行有效治療，減少并發(fā)癥；有助于避免其它更昂貴的檢查。心臟生物標志物檢測結(jié)果的解釋應結(jié)合病人病理生理變化，使其成為觀察機體變化的重要手段。臨床疾病的發(fā)展是致病因素和機體的防御-修復機制之間的動態(tài)變化過程，生物標志物只是部分反映了這一變化。心臟生物標志物的應用并不能替代認真的臨床觀察、分析和判斷。,展望,隨著基因組學和蛋白組學的發(fā)展，將會有越來越多的生化標志物用于心臟疾