流行病學(xué)病因與病因推斷修改

1、1,第六章病因與病因推斷,2,,沒有無(wú)因之果亦無(wú)無(wú)果之因凡事皆有原因疾病亦是如此,3,第一節(jié) 病因的概念第二節(jié) 病因研究的主要方法第三節(jié) 病因的判斷,目 錄,4,第一節(jié) 病因的概念,,鬼神、上帝、天意,,人,,金,木,水,火,土,氣,人,,,活的傳染物,人,,病原物,環(huán)境,宿主,,,,,,,,生,物,社,會(huì),物,質(zhì),,,機(jī)體,迷信階段,樸素唯物主義,生物學(xué)病因的萌芽,輪狀模式,三角模式,一、病因概念的發(fā)展,Lilienfel

2、d的病因定義,使人們發(fā)病概率增加的因子,,單病因假設(shè),5,二、現(xiàn)代流行病學(xué)的病因定義 Lilienfeld： 那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個(gè)或多個(gè)因素不存在時(shí)，人群疾病頻率就會(huì)下降。,,,Lilienfeld AM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué) 流行病學(xué)教授,第一節(jié) 病因的概念,6,二、病因的分類,按作用程度直接病因間接病因病因來(lái)源環(huán)境因素:自然環(huán)境和社會(huì)環(huán)境個(gè)人行為因素：吸煙、

3、飲酒、不良飲食習(xí)慣衛(wèi)生服務(wù)因素：抗生素濫用、公共衛(wèi)生體系不健全遺傳因素與疾病的邏輯關(guān)系必要病因：導(dǎo)致某病發(fā)生必備的因素充分病因：當(dāng)與某病發(fā)生相關(guān)的諸多因素同時(shí)存在時(shí)，必定導(dǎo)致該病發(fā)生。 （多因素的綜合作用）,7,三、關(guān)于病因的幾種假說(shuō),關(guān)于致病因素如何導(dǎo)致人體發(fā)病是十分復(fù)雜的問(wèn)題，由單一病因引起一種疾病，一種病因引起多種疾病，多種因素引起一種疾病，幾種因素引起多種疾病等(一)單一病因說(shuō):19世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)時(shí)代，對(duì)傳染病因

4、 果關(guān)系的假說(shuō)(二)多病因說(shuō)病因協(xié)同作用幾種因素同時(shí)具備才產(chǎn)生疾病反應(yīng)因果關(guān)聯(lián)引起某一疾病(三)多因多果說(shuō):多個(gè)病因與多個(gè)疾病相關(guān)聯(lián),8,四、病因模型,生態(tài)學(xué)模型 將機(jī)體與環(huán)境作為一個(gè)整體來(lái)考慮 分類,流行病學(xué)三角,,動(dòng)因,宿主,環(huán)境,圖17-1 流行病學(xué)三角,9,,,,生 物 環(huán) 境,遺傳內(nèi)核,社 會(huì)

5、環(huán) 境,宿主,理 化 環(huán) 境,,,,圖17-2 輪狀模型,10,許多病因（危險(xiǎn)因素）相互存在聯(lián)系，串起來(lái)構(gòu)成一條病因鏈，多個(gè)病因鏈交錯(cuò)聯(lián)接起來(lái)就形成一張病因網(wǎng)，這就是病因網(wǎng)絡(luò)模型 。,病因網(wǎng)絡(luò)模型,11,糙皮病病因網(wǎng)絡(luò)模型,12,第二節(jié) 病因研究的主要方法,一、病因?qū)W研究的基本步驟 觀察現(xiàn)象 提出假設(shè)

6、 驗(yàn)證假設(shè) 導(dǎo)出結(jié)論,13,（一）觀察現(xiàn)象,應(yīng)用描述性研究觀察疾病在人群中發(fā)生發(fā)展的特點(diǎn)、規(guī)律以及與疾病發(fā)生可能有關(guān)的因素，為進(jìn)一步深入研究提供線索。現(xiàn)況調(diào)查歷史回顧性調(diào)查觀察臨床特殊病例特點(diǎn)疾病監(jiān)測(cè),14,（二）建立假設(shè),求同法求異法共變法排除法類推法,15,1.求同法（method of agreement） 如果多種不同情況與某種疾病的存在有聯(lián)系，而在這多種情況中均

7、有一個(gè)共同的因素，則這個(gè)因素很可能為該病的病因。 如，放身科醫(yī)生、鈾礦工人，孕期接受X線輻射的嬰兒均為白血病的高發(fā)人群。 共同點(diǎn)：放射線,16,2.求異法（method of difference） 如果兩組人群發(fā)病率有明顯差異，而兩組人群在某種因素上也有區(qū)別，則該因素很可能是病因。 如，察布查爾疾病 錫伯族，維吾爾族和哈薩克族 發(fā)病 均不發(fā)病 不同點(diǎn)：飲食習(xí)慣不同,

8、,,17,3.共變法（method of concomitant variation） 當(dāng)某個(gè)因素出現(xiàn)的頻度或強(qiáng)度發(fā)生變化時(shí)，該病發(fā)生的頻率與強(qiáng)度也變化，則該因素很可能是該病的病因。 如溫州散發(fā)性腦炎的調(diào)查表明，這種散發(fā)性腦炎的發(fā)生率與該地咪唑類驅(qū)蟲藥驅(qū)蟲凈(TMS)的銷售情況一致。因而提出這種驅(qū)蟲藥可能與這種腦炎有關(guān)。,18,4.排除法（method of residues） 采用逐一排除的方法，在幾個(gè)可疑因素

9、中，排除不可能的因素，再進(jìn)行邏輯推論，有助于形成病因假設(shè)。 例如，某學(xué)校發(fā)生一起以消化道癥狀為主要表現(xiàn)的疾病爆發(fā)，以學(xué)生中高發(fā)。 有兩種可能原因：水源污染和食物污染 一食堂就餐者發(fā)病，二食堂就餐者未發(fā)病 可排除水源污染,19,5.類推法（method of analogy） 當(dāng)一種疾病的分布與另外一種病因已清楚的疾病的分布相似時(shí)，則這兩種可能有共同的病因。 如克汀病與地方性甲狀腺腫分布一致

10、，從而推測(cè)該病的病因也是碘缺乏。再如非洲的Burkitt淋巴瘤的分布與黃熱病的分布相一致，因而推測(cè)Burkitt淋巴瘤可能也是一種由埃及伊蚊傳播的病毒性疾病。,20,（三）驗(yàn)證病因假設(shè),病例對(duì)照研究隊(duì)列研究實(shí)驗(yàn)性研究,（四）導(dǎo)出結(jié)論,根據(jù)驗(yàn)證假設(shè)過(guò)程所得結(jié)論，運(yùn)用綜合分析方法，說(shuō)明所提出的假設(shè)病因是否為真正的病因。,21,病因研究步驟總結(jié),,分析性研究,描述性研究,,病因推斷,驗(yàn)證病因假設(shè),提出病因線索形成病因假設(shè),推斷暴露和疾病

11、之間的因果關(guān)系,,隊(duì)列研究,流行病學(xué)實(shí)驗(yàn),病例對(duì)照研究,,橫斷面研究,縱向研究,疾病監(jiān)測(cè),生態(tài)學(xué)研究,,,22,二、流行病學(xué)研究病因的特點(diǎn),從群體出發(fā)，以分布為起點(diǎn)用定量的方法，概率論的觀點(diǎn)多因性綜合探討疾病的病因應(yīng)用廣泛,23,第三節(jié) 病因的判斷,一、事物間聯(lián)系的種類二、因果關(guān)系判斷步驟三、評(píng)價(jià)因果聯(lián)系的標(biāo)準(zhǔn),24,一、 聯(lián)系與因果聯(lián)系,流行病學(xué)任務(wù)之一就是研究某暴露因與疾病的原因聯(lián)系（因果聯(lián)系）。 暴露因

12、素與疾病是否有聯(lián)系? 聯(lián)系是流行病學(xué)的術(shù)語(yǔ)，是指兩個(gè)變量之間有密切的數(shù)量關(guān)系。 聯(lián)系需用統(tǒng)計(jì)學(xué)判斷。,25,二、事物間聯(lián)系的種類,1.虛假聯(lián)系2.間接聯(lián)系3.偶然聯(lián)系4.因果聯(lián)系,26,1.虛假的聯(lián)系,虛假的聯(lián)系是由研究過(guò)程中研究者有意或無(wú)意所造成的各種偏倚所引起的。常見于研究設(shè)計(jì)的缺陷、（不設(shè)對(duì)照組或?qū)φ战M不恰當(dāng)），或調(diào)查方法的錯(cuò)誤等等，使實(shí)際上不存在的聯(lián)系表現(xiàn)出虛假關(guān)聯(lián)來(lái)。,27,2.間接的聯(lián)系,當(dāng)兩

13、種疾?。ˋ、B）都與某因素（C）有聯(lián)系，則這兩種疾病即存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系，這種聯(lián)系稱間接的聯(lián)系（見圖4）。如白發(fā)發(fā)生率與年齡有關(guān)，胃癌發(fā)病率也隨年齡而增加，于是就出現(xiàn)白發(fā)者比非白發(fā)者胃癌的發(fā)病率高，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。但是，白發(fā)與胃癌并非因果聯(lián)系，治療白發(fā)不會(huì)減少胃癌的發(fā)病率。再如冠心病與肺癌都與吸煙有關(guān)，于是冠心病與肺癌的發(fā)病率也出現(xiàn)了相關(guān)。,,A,28,3.偶然聯(lián)系,由于病因假設(shè)不對(duì)，設(shè)計(jì)不合理，使毫不相干的事物

14、發(fā)生聯(lián)系。 如：古書中說(shuō)“蛙鳴而燕至”，兩者本毫不相干，由于觀察比較發(fā)生聯(lián)系。,29,4.因果聯(lián)系,指某因素是某病的真正病因。因果聯(lián)系必須是在有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系的基礎(chǔ)上，排除虛假聯(lián)系、間接聯(lián)系和偶然聯(lián)系，并依據(jù)評(píng)價(jià)因果聯(lián)系的標(biāo)準(zhǔn)做出綜合判定。,30,,有統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)否,有偏倚否,導(dǎo)出結(jié)論,三、因果關(guān)系判斷步驟,提出假設(shè),排除偶然,排除虛假和間接關(guān)聯(lián),病因判斷標(biāo)準(zhǔn),,,E與D,31,四、評(píng)價(jià)因果聯(lián)系的標(biāo)準(zhǔn),聯(lián)系強(qiáng)度；聯(lián)系的時(shí)間性；聯(lián)系的

15、特異性；聯(lián)系的一致性；劑量-反應(yīng)關(guān)系分布的一致性； 實(shí)驗(yàn)證據(jù)；聯(lián)系的合理性。,32,1、聯(lián)系強(qiáng)度,聯(lián)系強(qiáng)度（strength of association）以RR值或OR值來(lái)測(cè)量。 一般而言，關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度越大，該關(guān)聯(lián)存在因果關(guān)系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小。若RR≥3或RR≤0.3時(shí)，則暴露因素與疾病的聯(lián)系就不大可能完全由偏倚所致；若RR≥10或RR≤0.1，則暴露因素與疾病的聯(lián)系就由偏倚所致的可能極小。

16、,33,2、聯(lián)系的時(shí)間性,關(guān)聯(lián)的時(shí)間性 (temporality of association) 有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素應(yīng)出現(xiàn)在前，發(fā)病、死亡在后，這是因果關(guān)系推斷成立的惟一必要條件。,34,注意事項(xiàng),當(dāng)因素與結(jié)局的時(shí)間順序關(guān)系判定有困難或不明確時(shí)，推斷其因果關(guān)系應(yīng)慎重從事。,35,3、聯(lián)系的特異性,如果某因素僅與某病有關(guān)，這種因素與疾病的特異關(guān)系稱聯(lián)系的特異性。這種情況在傳染病與職業(yè)病中比較明顯。

17、聯(lián)系的特異性所包含的另一個(gè)意思是某因素與某病的聯(lián)系只是引起該病某些型別的高發(fā)或是在特定時(shí)間的暴露才導(dǎo)致疾病發(fā)生。例如：吸煙只引起肺癌中的支氣管鱗狀上皮細(xì)胞癌，而與肺部腺癌無(wú)關(guān)聯(lián),36,4、聯(lián)系的一致性,聯(lián)系的一致性 (consistency of association)某因素與某病的關(guān)聯(lián)在不同的人群、不同的地區(qū)和不同的時(shí)間重復(fù)研究，或應(yīng)用不同的設(shè)計(jì)方案均得到一致結(jié)果，這在確定因果關(guān)系上是非常重要的，因?yàn)樗醒芯康贸鐾瑯渝e(cuò)誤的可能性

18、極小。,37,實(shí)例——吸煙與肺癌關(guān)系的研究,吸煙與肺癌的關(guān)聯(lián)，不同國(guó)家的研究人員在29次病例對(duì)照研究中28次獲得吸煙是肺癌重要危險(xiǎn)因素的一致結(jié)論，在7次著名的隊(duì)列研究中均得出同樣的一致結(jié)論。,38,5、劑量-反應(yīng)關(guān)系,如果所研究的因素可以定量，隨著該因素量的變化人群中某病發(fā)生的頻率也相應(yīng)變化，則稱該因素與疾病間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，例如：每日平均吸煙量越大，肺癌的發(fā)生概率也就越大，且戒煙時(shí)間越長(zhǎng)，死于肺癌的概率越小。,39,6、分布的一致

19、性,所研究疾病的時(shí)間、地區(qū)分布應(yīng)與假設(shè)病因的分布基本一致，才可能是因果聯(lián)系。否則，因果聯(lián)系不成立。例如：傳播瘧疾的按蚊地區(qū)分布與瘧疾患者的地區(qū)分布基本一致。,40,7、實(shí)驗(yàn)證據(jù),實(shí)驗(yàn)證據(jù) (experimental evidence)即觀察到的兩事件之間的聯(lián)系可得到實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)或?qū)嶒?yàn)室研究的支持。,41,實(shí)例,（1）存在實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持 病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)食霉變花生與肝癌存在關(guān)聯(lián)。同時(shí)在實(shí)驗(yàn)室研究中從霉變花生分離到黃曲霉毒素

20、B1，而實(shí)驗(yàn)室研究表明黃曲霉毒素B1具有強(qiáng)致癌性。這就有助于論證食霉變花生與肝癌發(fā)病的因果關(guān)系。（2）對(duì)某可疑因素干預(yù)后研究疾病的發(fā)病率下降 戒煙后肺癌死亡率下降。高血壓病人減少食鹽攝入量（每天少于5克）后，血壓就下降，恢復(fù)平時(shí)攝入量（每天大于10克），血壓值又回升。,42,8、聯(lián)系的合理性,關(guān)聯(lián)的合理性(plausibility of association)即醫(yī)學(xué)上言之有理，對(duì)于關(guān)聯(lián)的解釋與理論知識(shí)不矛盾，該關(guān)聯(lián)與疾病

21、的自然史、生物學(xué)、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制等其它理論知識(shí)或證據(jù)相符，則為因果關(guān)系的可能性就大一些。,43,實(shí)例,（1）食用魚露(蝦油)與長(zhǎng)樂(lè)胃癌關(guān)系的病例對(duì)照研究 病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)食用魚露與長(zhǎng)樂(lè)胃癌存在強(qiáng)聯(lián)系。后來(lái)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)魚露含有亞硝胺且具有致突變、致畸和致癌作用，因此，食用魚露導(dǎo)致長(zhǎng)樂(lè)胃癌就言之有理了。（2）吸煙與肺癌關(guān)系的病例對(duì)照研究 病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)吸煙與肺癌存在強(qiáng)聯(lián)系。由于曾經(jīng)在香煙的煙或焦油里證實(shí)有

22、苯并芘、砷及一氧化碳等多種化學(xué)致癌物，因此，吸煙致肺癌是言之有理的。,44,對(duì)確定某種聯(lián)系是否為病因，目前尚無(wú)完全可靠的標(biāo)準(zhǔn)。病因推導(dǎo)通常是推測(cè)的過(guò)程，且必須根據(jù)現(xiàn)有的資料證據(jù)做出判斷。 正確的時(shí)間順序是必需的，其次應(yīng)當(dāng)給關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度、合理性和可重復(fù)性以最大的權(quán)重。,45,四、病因研究與疾病預(yù)防,病因明確是疾病防治的必要條件病因研究過(guò)程中就可對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)防 飲水污染 霍亂病原體 霍亂 注射器

23、污染 HBV 黃疸疾病防治是驗(yàn)證病因的有效手段病因研究推動(dòng)疾病防治措施的探討,,,,,2024/3/2,46,“反 應(yīng) ?！?事件,應(yīng)用實(shí)例,2024/3/2,47,研究背景Background,20世紀(jì)50年代，科學(xué)家推出一種新藥，據(jù)說(shuō)它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。這藥名叫“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝贰⑻愤哙ね?。,Introduced in 1956 as sedative (slee

24、ping pill) and to reduce nausea and vomiting during pregnancy，named Thalidomide,2024/3/2,48,研究背景Background,醫(yī)生們對(duì)很多新生兒四肢缺如或畸形開始產(chǎn)生警覺，究其原因是孕婦服用了“反應(yīng)?！?。 該藥在1961年被禁用 全世界約有8000名嬰兒已經(jīng)受害,Discovered to be a human teratogen causin

25、g absence of limbs or limb malformations in newborns Withdrawn in 1961 About 8000 infants effected,2024/3/2,49,,分子式,Molecular formula,反應(yīng)停 Thalidomide,2024/3/2,50,Thalidomide,,2024/3/2,51,Thalidomide,,2024/3/2,52,Thalid

26、omide,,2024/3/2,53,Thalidomide,,2024/3/2,54,反應(yīng)停事件/反應(yīng)停災(zāi)難（The Thalidomide Tragedy）,,2024/3/2,55,,,2024/3/2,56,,,2024/3/2,57,,,2024/3/2,58,,,2024/3/2,59,描述性流行病學(xué)方法,分析性流行病學(xué)方法,實(shí)驗(yàn)性流行病學(xué)方法,流行病學(xué)定義的詮釋,2024/3/2,60,短肢畸形的分布特點(diǎn),,2024/3/

27、2,61,時(shí)間分布,,2024/3/2,62,地區(qū)分布,,2024/3/2,63,人群分布,,2024/3/2,64,流行病學(xué)定義的詮釋,2024/3/2,65,短肢畸形的原因,,2024/3/2,66,,,2024/3/2,67,,,2024/3/2,68,,,2024/3/2,69,,,2024/3/2,70,,,2024/3/2,71,描述性研究（Descriptive Study）,,2024/3/2,72,描述性研究（Desc

28、riptive Study）,,2024/3/2,73,* 反應(yīng)停從國(guó)外購(gòu)來(lái) (Thalidomide purchased from other countries),反應(yīng)停銷售量與短肢畸形數(shù)的關(guān)系Relationship between sales of Thalidomide and numbers of phocomelia,2024/3/2,74,短肢畸形例數(shù),反應(yīng)停銷售量（占銷售總量的比例）,,,,,,5,10,15,20,

29、1958,1959,1960,1961,1962年,50,100,150,西德反應(yīng)停銷售總量（虛線）與短肢畸形例數(shù)（實(shí)線）的時(shí)間分布,Time distribution of Thalidomide sales (dotted line) and phocomelia numbers (solid line) in West Germany,2024/3/2,75,描述性研究（Descriptive Study）,,2024/3/2,7

30、6,,,2024/3/2,77,分析性研究,,2024/3/2,78,分析性研究,,2024/3/2,79,,,2024/3/2,80,分析性研究,,2024/3/2,81,,,2024/3/2,82,,,2024/3/2,83,,,2024/3/2,84,,,2024/3/2,85,,,2024/3/2,86,,,2024/3/2,87,,,2024/3/2,88,,,2024/3/2,89,,,2024/3/2,90,,,2024/

31、3/2,91,教訓(xùn),,2024/3/2,92,,,2024/3/2,93,,,2024/3/2,94,,,2024/3/2,95,,,2024/3/2,96,,,2024/3/2,97,Resulted in new drug testing rules！,2024/3/2,98,1、時(shí)間順序的證據(jù) ∵ 24例母親在妊娠早期服用反應(yīng)停者，有42％（10例）嬰兒發(fā)生短肢畸形 21485例母親在妊娠旰期未服用反應(yīng)停者0.24％（5

32、1例）嬰兒發(fā)生短肢畸形∴ 用藥在前，發(fā)病在后,2024/3/2,99,2、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的證據(jù) 68％的短肢畸形嬰兒其母親在妊娠早期服用過(guò)反應(yīng)停者，OR=93.5 母親在妊娠早期服用過(guò)反應(yīng)停者42％嬰兒發(fā)生短肢畸形，RR=175 3、可重復(fù)性證據(jù) 許多研究者得到相同結(jié)果,,2024/3/2,100,4、分布一致 反應(yīng)停出現(xiàn)與發(fā)生短肢畸形的時(shí)間、地區(qū)和人群一致。5、實(shí)驗(yàn)研究