腫瘤標志物在體檢中的應用

1、腫瘤標志物在體檢中的應用,,,,,,,,,,,,2008年我國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報 衛(wèi)生部統(tǒng)計信息中心,WHO權威發(fā)布,世界衛(wèi)生組織（WHO）指出：若能早期診斷并及時治療，90%～95%的腫瘤是可以治愈的。其原理是，一般腫瘤細胞在癌前病變時，會產生表達腫瘤異常蛋白質，多數腫瘤從癌前病變發(fā)展到0.5 cm 以上的占位性病變需要 5 a～10 a的時間。如果能夠在這段時間內運用腫瘤標志物檢測技術，早期檢測到患者血液中腫瘤所表達的異常

2、蛋白質，就可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，并獲得早期治療的良好效果。,誤區(qū),腫瘤標志物升高 = 腫瘤 腫瘤標志物陰性 = 無腫瘤,腫瘤標志物？,腫瘤標志物（tumor markers）是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身合成、釋放，或由機體對腫瘤細胞反應而產生的標志腫瘤存在和生長的一類物質。 主要包括蛋白質、激素、酶（同工酶）、多胺、癌基因產物等。,腫瘤標志物的臨床意義,腫瘤的輔助診斷鑒別診斷療效觀察病情監(jiān)測

3、預后評估,腫瘤標志物的分類,按標志物來源分類 腫瘤組織產生的標志物：胚胎抗原、同工酶、激素、組織特異性抗原、粘蛋白、糖蛋白、糖脂、癌基因及其產物、多胺類等 腫瘤與宿主相互作用產生的標志物：血清鐵蛋白、免疫復合物、同工酶、白細胞介素受體、腫瘤壞死因子等按腫瘤標志物本身的化學特性分類 蛋白質類、糖脂類、酶類、激素類,理想的腫瘤標志物,靈敏度高特異性強定位性好反應病情監(jiān)測腫瘤療效監(jiān)測腫瘤復發(fā)預

4、測腫瘤預后,至今，還沒有一種腫瘤標志物能完全滿足上述各項要求!,正確應用腫瘤標志物,聯(lián)合診斷動態(tài)檢查和觀察綜合分析正常參考值的確定,常用腫瘤標志物,甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）β2-微球蛋白（ β2-MG）鐵蛋白（SF）細胞角質素片段抗原21-1（CYFRA21-1）鱗狀上皮癌相關抗原（SCC-Ag）前列腺特異抗原（PSA）組織多肽抗原（TPA）糖類抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA

5、242、CA72-4）神經元特異性烯醇化酶（NSE）前列腺酸性磷酸酶（PAP）激素類腫瘤標志物,,,蛋白類腫瘤標志物,,,糖脂類腫瘤標志物,,,酶及同工酶類腫瘤標志物,,,激素類腫瘤標志物,甲胎蛋白（AFP）,AFP 1963年 腫瘤胎蛋白 卵黃囊和肝細胞合成 妊娠100天高峰 出生后下降 幾個月-1年內降至正常水平參考值 400ng/ml 近20% AFP正常

6、 （2）病毒性肝炎、肝硬化絕大部分AFP<400ng/ml,甲胎蛋白（AFP）,（3）內胚層癌、畸胎瘤、睪丸癌、卵巢癌、胃癌與其伴肝轉移者AFP可升高 （4）婦女妊娠3個月后，AFP開始升高，7-8個月時達高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢復正常 妊娠期AFP異常升高，胎兒神經管缺損、畸形？,,,癌胚抗原（CEA）,CEA 1965年 結腸癌血清中發(fā)現(xiàn) 具有人類胚胎抗原特性的酸性

7、糖蛋白 最初被認為是結/直腸癌的特異性腫瘤標志物 CEA在消化道外的腫瘤：肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等也存在。參考值：<15ng/ml（RIA法）,癌胚抗原（CEA）,臨床意義： （1）CEA升高主要見于結/直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮及子宮頸癌、泌尿系腫瘤等，其他惡性腫瘤也有不同程度的陽性率。 （2）肝硬化、肝炎、肺氣腫、腸道憩室、直腸息肉、結腸炎等良性病CEA可升

8、高。 （3）癌癥越晚期，CEA越高，陽性率不高 （4）體積越大，CEA越高 （5）轉移者，CEA高,癌胚抗原（CEA）,（6）腺癌敏感，其次是鱗癌和低分化癌，分化程度越高陽性率越高（7）正常人吸煙者CEA升高（8）癌癥病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,β2-微球蛋白（ β2-MG）,β2-MG 1968年 在腎小管病變患者尿中分離而獲得的。 β2-MG是構成細胞膜上組織相容性抗原（HLA）的一

9、部分，在正常細胞新陳代謝中與HLA分離后釋放入血。β2-MG起源于人體間質、上皮細胞和造血系統(tǒng)的正常細胞以及惡性腫瘤細胞參考值： <2.5mg/L,β2-微球蛋白（ β2-MG ）,臨床意義： （1）急、慢性單核細胞和慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、 β2-MG升高； （2）腎小球疾病血清β2-MG升高，腎小管病變尿β2-MG升高； （3）免疫性疾病血清β2-MG升高,鐵蛋白（SF）,鐵蛋白

10、（SF） 1937年分離得到的含鐵蛋白質生理作用：具有強大的結合和儲備鐵的能力由人體網狀內皮細胞分泌，人體內的2/3的鐵在肝、脾、骨髓和腸黏膜細胞中某些腫瘤細胞也可合成并釋放鐵蛋白鐵蛋白（SF）的含量能反映肝臟儲鐵量和體內儲鐵總量,鐵蛋白（SF）,參考值：男性 20-280 ug/L 女性 12-145 ug/L臨床意義：（1）肝癌、肺癌、膽管癌、胰頭癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系腫瘤、腦腫瘤、鼻咽

11、癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高（2）輸血或鐵劑治療SF升高（3）再障、溶血性貧血、地中海貧血SF升高（4）原發(fā)性含鐵血黃素沉積癥SF升高,鐵蛋白（SF）,（5）結締組織病SF升高（6）各種肝臟疾病及慢性腎衰SF升高（7）感染性疾病SF升高（8）腦脊液Ft的測定有助于腦部疾病的診斷（9）缺鐵性貧血SF下降,細胞角質素片段抗原21-1（CYFRA21-1）,血清CYFRA21-1是指細胞角蛋白

12、19的片段（CK19），角蛋白是構成細胞骨架的一種中間絲狀物。CK19主要分布在單層上皮細胞，如腸上皮、胰管、膽囊、子宮內膜、輸尿管及肺泡上皮。參考值： <3.3 ug/L,細胞角質素片段抗原21-1（CYFRA21-1）,臨床意義：（1）鱗狀上皮細胞癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、肺癌、腺癌、小細胞肺癌，轉移性肺癌血清CYFRA21-1升高（2）子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、結腸癌、肝癌血清CY

13、FRA21-1升高（3）血清CYFRA21-1值與腫瘤的進展程度和組織分型相關,鱗狀上皮癌相關抗原（SCC-Ag）,1977年 子宮頸鱗狀細胞癌中獲得參考值： <2.5 ug/L臨床意義：（1）SCC-Ag在子宮頸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌等各種鱗癌中升高 子宮頸癌的陽性率 80% 肺鱗癌的陽性率 46.5% 食道癌的陽性率 31% 監(jiān)測療效、復發(fā)、轉移、預后等（2）肝炎、肝硬化

14、、肺炎、腎衰、結核等，有一定的SCC-Ag陽性率,前列腺特異抗原（PSA）,1973年 PSA存在于前列腺上皮細胞的胞漿中參考值： <35歲 <1.6 ug/L 36-45歲 <2.0 ug/L 46-55歲 <3.1 ug/L 56-66歲 <5.4 ug/L,前列腺特異抗原（PSA）,臨床意義： PSA是目前廣泛應用于前列腺癌的腫瘤標志物。血清中的

15、PSA由前列腺上皮和尿道球腺產生，是組織特異性抗原，而非癌特異抗原。 良性前列腺增生癥（BPH）時，血清PSA可增高；小型前列腺癌時PSA可無明顯增高，即血清PSA在前列腺癌診斷中的敏感性和特異性仍有待提高。 目前常把總PSA的閾值定為4.0 ug/L，采用相關指標來改善PSA的特異性。如：,前列腺特異抗原（PSA）,PSA密度（PSAD）移行區(qū)PSA密度（PSA-TZ）游離和結合PSA分別測定PSA產生速

16、率（PSAV）分齡PSA參考值良性前列腺增生相關性PSA（BPSA）前列腺特異性膜抗原（PSMA）綜合評價指數（IPCa）,前列腺特異抗原（PSA）,PSA的分齡參考值,前列腺特異抗原（PSA）,雖然婦女沒有前列腺器官，PSA也存在于幾種女性組織和體液中，具有臨床應用價值。PSA陽性乳腺癌患者治愈率較高。乳頭溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危險性。（1）前列腺癌血清PSA升高，陽性率在50%-80%（2）前列腺增生、前列腺炎

17、、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病也可見血清PSA升高 良性前列腺增生血清中游離PSA的比例是顯著增高的。,前列腺特異抗原（PSA）,（3）PSA水平隨年齡的增加而增加，一般以每年0.04ug/L的速度遞增。（4）PSA水平與前列腺的體積有關，但兩者并不具有相關性。（5）有關前列腺損傷的各種檢查均可引起PSA的明顯升高。,組織多肽抗原（TPA）,TPA是存在于胎盤和大部分腫瘤組織細胞膜和細胞質中的一種單鏈多肽。血液中TPA水平與

18、細胞分裂增殖程度密切相關TPA為廣譜的腫瘤標志物，特異性不高，但靈敏度較高，臨床上常用于迅速增殖的惡性腫瘤的輔助診斷，特別是已知腫瘤的療效監(jiān)測,組織多肽抗原（TPA）,正常參考值 < 60 U/L臨床意義： 1.TPA是腫瘤增殖性標志 TPA在膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道惡性腫瘤中表達率高，特別是膀胱轉移癌的診斷敏感性高 2.療效與預后判斷 3.其他：TPA在下呼吸道、肝、尿路

19、感染等非惡性腫瘤患者中也可升高，但往往為一過性,糖類抗原50（CA50）,1983年 廣譜腫瘤標志物參考值 <20U/ml臨床意義：（1）肝、肺、胃、結/直腸、胰腺、膽囊、腎、子宮、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等（2）肺炎、腎炎、胰腺炎、結腸炎等某些感染性疾病血清CA50升高（3）某些潰瘍性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的現(xiàn)象。,糖類抗原125（CA125）,CA125 1983年 卵巢漿液性囊

20、腺癌細胞免疫小鼠，+骨髓瘤雜交=單克隆抗體 OC125 OC125識別的抗原為CA125參考值 <35U/ml臨床意義：（1）卵巢癌血清CA125升高，陽性率61.4%； 治療有效CA125下降；復發(fā)CA125升高先于癥狀；CA125是判斷療效和復發(fā)的良好指標。,糖類抗原125（CA125）,（2）其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率。 宮頸癌、宮體癌、子宮內膜癌 43% 胰腺癌50%

21、肺癌41% 胃癌47% 結/直腸癌34% 乳腺癌40%（3）其他非惡性腫瘤，也有不同程度的升高，但陽性率較低；如子宮內膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等（4）在許多良性和惡性胸、腹水中發(fā)現(xiàn)CA125升高（5）早期妊娠，也有CA125升高,糖類抗原15-3（CA15-3）,1980s，對乳腺癌的診斷和治療隨訪有一定價值，但在乳腺癌的早期敏感性較低是其不足參考值 <28U/ml臨床意義：（1）

22、乳腺癌患者CA15-3升高， 乳腺癌初期的敏感性 60% 乳腺癌晚期的敏感性 80%,糖類抗原15-3（CA15-3）,CA15-3對乳腺癌的療效觀察、預后判斷，復發(fā)和轉移的診斷有重要價值（2）其他惡性腫瘤也有一定的陽性率如：肺癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等（3）肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽性率一般<10%,糖類抗原19-9（CA19-9）

23、,1979年 胚胎期間的胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸等組織也存在這種抗原，但正常人組織中含量甚微。檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標，對監(jiān)測病情變化和復發(fā)有很大意義。參考值 <37U/ml,糖類抗原19-9（CA19-9）,臨床意義：（1）胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌，CA19-9明顯升高，尤其胰腺癌晚期的陽性率可達75%，是重要的輔助診斷指標，但早期診斷價值不大。（2）胃癌的陽性率 5

24、0% 結/直腸癌的陽性率60% 肝癌的陽性率65%,糖類抗原19-9（CA19-9）,（3）其他惡性腫瘤也有一定的陽性率 如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等（4）某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高， 如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等（5）CA19-9的檢測對上述腫瘤的療效觀察、預后判斷、復發(fā)和轉移的診斷均有重要意義。,糖類抗原242（CA242）,

25、血清中的CA242在非鱗狀組織中比鱗癌水平高在小細胞肺癌中的分布與疾病狀態(tài)相關，與療效有關對腺癌的檢出率CA242高于CEA，兩者聯(lián)合檢測會提高腫瘤檢測的敏感性參考值： <12U/ml,糖類抗原242（CA242）,臨床意義：（1）胰腺癌、膽管癌CA242的陽性率高達88%-100%（2）肺腺癌陽性率76% 直腸腺癌陽性率79% 食管和乳腺癌陽性率為62% 小細

26、胞肺癌的陽性率為50% 肺鱗癌的陽性率為9%（3）假陽性率較低，只有5%,糖類抗原72-4（CA72-4）,CA72-4 1981年參考值：<6U/ml臨床意義：（1）胃癌的陽性率65-70%，有轉移者更高（2）結/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率（3）CA72-4還可作為治療后隨訪的指標以及復發(fā)和預后的判斷,神經特異性烯醇化酶（NSE）,NSE是神經母細胞瘤的腫瘤

27、標志物NSE也是小細胞肺癌最敏感、最特異的腫瘤標志物參考值 <15 ug/L臨床意義：（1）小細胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測效果、復發(fā)（2）神經母細胞瘤的鑒別診斷、監(jiān)測病情變化、療效、復發(fā)等（3）神經內分泌腫瘤 NSE升高 如：嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細胞瘤等,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,PAP是前列腺分泌的唯一酶類參考值： <2.5ug/L臨床意義：（1）前列腺癌血清PAP升高

28、，是前列腺癌診斷、分期、療效觀察及預后的重要指標。（2）前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。,激素類腫瘤標志物,原位激素、異位激素原位激素：內分泌腺體腫瘤導致相應激素的過量分泌，往往在未檢出腫瘤前，血清中相應的激素水平即已升高，導致機體出現(xiàn)某些功能亢進。異位激素：正常情況下不產生激素的細胞，在惡變?yōu)槟[瘤細胞后才合成、分泌激素或激素樣物質。,激素類腫瘤標志物,激素腫瘤： 胰島素----胰島素瘤 降鈣

29、素----甲狀腺髓樣癌、小細胞癌 皮質醇、ACTH----腎上腺皮質瘤 兒茶酚胺----腎上腺髓質瘤、嗜鉻細胞瘤 β-HCG----滋養(yǎng)層細胞腫瘤 生長激素----腎癌 抗利尿激素----小細胞肺癌 雌激素----卵巢顆粒細胞瘤,激素類腫瘤標志物,異位激素瘤 腫瘤產生激素較普遍，腫瘤多為惡性，表現(xiàn)為異位激素綜合征 異位ACTH腫瘤----燕

30、麥細胞支氣管肺癌、類癌 異位HCG腫瘤----乳腺、消化道、肺等 異位ADH腫瘤----小細胞肺癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌 PRL----肺癌、腎癌 LH、FSH----肺癌 雌激素----肺癌、胃癌,腫瘤標志物（TM）在體檢中的應用,TM檢測技術幾乎是迄今為止早期發(fā)現(xiàn)無癥狀微灶腫瘤的唯一途徑。可先于X線、超聲、CT 、MRI 或

31、PET－CT 等物理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤。TM檢測陽性不一定是腫瘤，僅是一種提示和信號，提示檢測者屬于高危人群，應引起警示和注意。TM檢測陽性者應結合臨床查清原因，考慮家族遺傳因素、周圍環(huán)境因素、不良生活習慣和行為等影響因素。如果經多次檢測，一直呈現(xiàn)較強的陽性反應，則應進行深入細致地臨床檢查。,腫瘤標志物（TM）在體檢中的應用,假陽性與假陰性結果對體檢者的負面影響 多數體檢者一旦檢出單項指標偏高等陽性結果便過度恐慌、情緒抑郁，影響工

32、作、飲食與睡眠。嚴重的到處檢查求醫(yī)，花費大量的時間、精力和財力。另外，錯誤結果還會造成醫(yī)療糾紛。,正確對待TM檢查結果,做好宣傳工作  幫助人們正確認識、理解TM檢測的臨床意義，引導體檢者正確的選擇和應用。 尤其對高危人群：如腫瘤家族史者、肝硬化患者、大量吸煙、飲酒等生活及行為習慣不良者，定期進行TM檢測，具有非常重要的意義 。,正確對待TM檢查結果,正確分析判斷陽性結果，對結果的評估及解釋應極其小心在健康體檢者中

33、，引起假陽性的因素很多： 某些良性疾病，如肝臟良性疾病，AFP、CA199、CEA，腎功能衰竭的β2微球蛋白及CA199、CEA和PSA水平也會升高。 某些生理變化，如妊娠和月經，AFP、CA125、人的絨毛膜促性腺激素也會升高。 自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡、腎小球腎炎等，腫瘤標志物多呈陽性反應。正確對待陽性結果：陽性者除結合臨床進行細致觀察，進行必要的檢查外，囑其在2周～3周后復查，復查2次～3次

34、，如無腫瘤存在，絕大多數假陽性數值下降，或者呈陰性反應。如果連續(xù)3次均呈陽性，應告知陽性者到醫(yī)院進行相關?？频呐R床檢查（如CT、MRI或PET－CT等），進一步明確原因。,正確對待TM檢查結果,關于假陰性結果 腫瘤自身的假陰性因素有：腫瘤的大小和腫瘤細胞數目；細胞或細胞表面被封閉；腫瘤細胞合成分泌TM的速度；腫瘤組織本身血液循環(huán)差，其所產生的腫瘤標志物不能分泌到外周血液中等。 客觀因素有：血標本的采集、貯存不

35、當，標本量不足；檢測中的干擾因素如交叉反應、鉤狀效應等。特別是鉤狀效應(hookeffect)，即酶聯(lián)免疫測定或免疫放射測定時，若待測樣本中抗原濃度過高，會出現(xiàn)高濃度后滯現(xiàn)象，此時免疫反應被明顯抑制，測定結果偏低。,正確對待TM檢查結果,對體檢陽性結果應定期隨訪，進行健康干預  通過體檢中的TM檢測，篩檢出高危人群，建立檔案，并針對不同情況進行定期隨訪，督促其定期復查。對不良生活習慣及行為給予勸導。這項工作的開展要求醫(yī)務人員責

36、任心強，防止因工作不慎給個人帶來的負面影響。如有些領導干部，擔心身體影響發(fā)展前途，要特別注意保護個人隱私。,結論,TM檢測對健康人群篩查所起的作用有限，且檢測成本高，檢測結果對臨床導向性和對體檢者心理的影響大。因此，不推薦作健康人群的廣泛篩查。但對高危人群及年齡50歲以上的群體進行腫瘤篩查，能夠起到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的作用,結論,由于TM的器官特異性和腫瘤特異性較差，既存在于腫瘤中也存在于正常人群和非腫瘤患者血液和體液中，每個人

37、對于TM都有各自的基礎水平，不能單憑超過參考范圍而進行診斷，也不提倡對無癥狀人群進行普查，對結果的評估及解釋應極其小心。有時要借助相關輔助檢查，對檢測結果進行仔細分析后，才能提高對腫瘤的存在、發(fā)展及預后的實用價值。,結論,TM檢測是一項特殊的檢查項目，作為體檢工作者，應認真對待。全面了解TM的現(xiàn)狀、臨床應用價值和其局限性，幫助體檢者正確認識、理解和選擇。同時由于這項檢查費用高，既考慮健康因素也要考慮體檢者的經濟利益，正確引導體檢者合理選