輻射生物物理

1、物理學在醫(yī)學領(lǐng)域的應用有著悠久的歷史,伽利略（Galileo, 1564-1642) 推導出單擺周期和擺長的關(guān)系，并用于測量人的心率發(fā)明了測溫計，使“發(fā)燒”的模糊認識有了定量描述設(shè)計出了第一個現(xiàn)代意義上的顯微鏡,楊（T. Young, 1773-1829 ） 不僅是物理學家，還曾在倫敦行醫(yī)研究動脈血流中的脈動用衍射法測定出細胞和纖維的直徑用光學知識研究了人眼的調(diào)節(jié)作用和散光；并和Helmholtz共同創(chuàng)立了色覺的三色理論

2、,伽利略名言：追求科學需要特殊的勇敢,亥姆霍茲（Helmholtz, 1821-1894 德國） 擔任過解剖學教授和生理學教授，最后（1871）任物理學教授揭示了眼的聚焦機理，并繼Young之后系統(tǒng)闡述了色覺的三色理論,發(fā)明了晶體鏡用以研究眼球晶體的變化發(fā)明了眼底鏡并用以觀察視網(wǎng)膜研究了聽覺機理并發(fā)明了亥姆霍茲共鳴器第一個測定了神經(jīng)脈沖的傳播速度并確定為30m/s證明了肌肉收縮釋放的熱是動物熱的重要來源,●醫(yī)學物理學有兩項

3、開創(chuàng)性研究：一是倫琴發(fā)現(xiàn)x射線并用于人體透視；二是居里夫人發(fā)現(xiàn)放射性元素鐳并用于腫瘤的治療,這兩項研究奠定了醫(yī)學物理學的基礎(chǔ).,DNA大分子的結(jié)構(gòu),●我國醫(yī)學物理學的發(fā)展歷史，最早可以追溯到上世紀40 年代。我國醫(yī)學物理的先行者原中國軍事醫(yī)學科學院的徐海超教授同美國醫(yī)學物理學家: Marvin Williamus 教授一道，工作在北京協(xié)和醫(yī)學院，用400kV 的X射線機治療惡性腫瘤?！窠夥藕?，應衛(wèi)生部的要求，高教部于1964年從北京大

4、學、復旦大學、浙江大學、安徽大學4所綜合性大學物理系分配了5名物理系畢業(yè)生，分別就業(yè)于北京中國醫(yī)學科學院的北京協(xié)和醫(yī)院和腫瘤醫(yī)院、上海腫廇醫(yī)院、浙江省腫廇醫(yī)院、廣州中山大學腫廇醫(yī)院，啟動了我國醫(yī)學物理學的發(fā)展。● 1965年有更多的物理系畢業(yè)生分配到中央和省級腫廇醫(yī)院。1965—1976 年間因“ 文化大革命”被迫中止。改革開放后，各級腫瘤醫(yī)院因工作的急需，分別從不同渠道，招聘了一批理、工類的畢業(yè)生以及“文革”前在非醫(yī)療機構(gòu)工作的與核

5、物理研究和應用有關(guān)的物理工作者；同時有一批在醫(yī)院工作的醫(yī)學物理工作者于上世紀80 年代初被送往歐美國家訪問和進修；以及繼后開展的中美、中法、中瑞等雙邊的醫(yī)學物理師的交換學者項目，和在我國召開的雙邊、多邊國際醫(yī)學物理學術(shù)研討會和講習班等，大大推動了我國醫(yī)學物理學科的發(fā)展。,●上世紀90 年代中至本世紀初，北京大學重離子物理研究所、武漢大學物理學院、清華大學醫(yī)學物理和工程研究所、中國科學技術(shù)大學核能研究所等大學院校開設(shè)醫(yī)學物理學本科、碩、博

6、學位課程.●醫(yī)學物理學的教育應該是本科以上的醫(yī)學物理碩、博研究生課程，而不是醫(yī)學物理學的本科教育.歐、美、日，包括澳大利亞、印度、我國香港和臺灣地區(qū)，在醫(yī)療機構(gòu)或與醫(yī)療機構(gòu)有關(guān)的研究機構(gòu)內(nèi)工作的醫(yī)學物理學家或醫(yī)學物理師，都是通過醫(yī)學物理的碩、博研究生課程的培養(yǎng).醫(yī)學物理學的入學學生，應該是大學本科畢業(yè)取得學士學位的有較好的數(shù)理基礎(chǔ)的理、工科學生，但也不排除有較好數(shù)理基礎(chǔ)的醫(yī)科畢業(yè)生. 研究生碩、博課程應包括醫(yī)學物理基礎(chǔ)、醫(yī)學影像物理、

7、放射腫瘤物理、人體解剖學、病理學、生理，醫(yī)學信息學等.,,1.人體器官、系統(tǒng)的功能以及正常、異常的物理學解釋；●聲與聽覺：聲帶振動→聲波→耳膜振動→耳蝸（流體力學、頻譜分析） →聽覺細胞興奮（電學） →聽覺神經(jīng)（電脈沖傳導） →聽覺中樞,●心血管系統(tǒng)： 心臟 1）發(fā)電機→竇房節(jié)自律細胞 2）動力泵→瓣膜、心肌力學性質(zhì),血管 1）血液循環(huán)流體力學 2）血管壁粘彈性,物理學與醫(yī)學的關(guān)系,3.醫(yī)學檢測的物理測量技術(shù)

8、及原理超聲成像、X-CT、MRI、ECT、心電圖、腦電圖、肌電圖、血流量等,2.物理因子對人體的作用物理因子：超聲、激光、電、磁等→生物體：熱、分子激發(fā)與電離→生物大分子損傷：細胞功能變化→生物效應,第六章輻射生物物理,●研究輻射對生物系統(tǒng)的作用＊輻射的基本性質(zhì)；＊輻射對生物體的物理作用過程；＊輻射的生物效應,一、輻射的種類●輻射按本質(zhì)分為①電磁輻射：僅有能量無質(zhì)量。 如微波、紅外線、可見光、紫外線、X射線

9、、γ射線等。②粒子輻射：既有能量又有靜止質(zhì)量。 如電子、質(zhì)子、中子、α粒子、β粒子和重離子等。,●輻射按與物質(zhì)作用分為①電離輻射： 高速帶電粒子（α、β、質(zhì)子等）——直接電離 致電離光子（X、 γ）、中子等 —— 間接電離②非電離輻射： 只引起原子或分子的振動、轉(zhuǎn)動或電子能級的改變。 如微波、紅外線、可見光、紫外線等,§1 輻射及其生物效應,●人為活動引起輻射核工業(yè)：核電、鈾礦冶煉 建

10、材成分的改變：煤渣、粉煤灰的再利用； 天然石采的利用,公眾所受輻射照射比例,人類受到的輻射●天然輻射(natural exposure)： 宇宙射線：來自宇宙空間的高能粒子流； 宇生核素(cosmogenic)：主要是由宇宙射線與大氣中的原子核相互作用產(chǎn)生的； 3H; 14C; 7Be; 22Na 原生核素(primordial)：存在于地殼中的天然放射性核素。三大放射系 40K 238U；232Th；235U,二、輻射劑

11、量,1、吸收劑量 (D ),D = dE / dm,●單位質(zhì)量的被照射物質(zhì)從射線中所吸收的能量值,SI：1Gy(戈瑞） = 1J·kq－1舊：rad 拉德關(guān)系：1Gy = 100rad,,2、傳能線密度 (LET)?帶電粒子直接電離粒子在單位長度徑跡上消耗的平均能量。? LET不同，產(chǎn)生不同的生物效應。,產(chǎn)生一對離子所需平均能量,電離比值,,3、 相對生物效應（RBE)●電離輻射生物效應：電離輻射作用于生物機體后

12、,將其能量傳遞給機體的分子、細胞、組織和器官所引起的形態(tài)、功能的變化和產(chǎn)生的后果,●生物效應的雙重性?治癌與致癌；?致基因突變與誘導DNA損傷的修復；?抑制生物合成，導致膜損傷、酶失活，抑制細胞分裂甚至導致細胞或機體死亡，也能刺激核酸、蛋白質(zhì)的合成，提高酶的活性，加速細胞分裂、促進生物生長。,●照射劑量不同、電離輻射類型不同，產(chǎn)生生物效應不同。,●生物效應用細胞存活率、染色體畸變、突變等表示,●相對生物效應（RBE),⑴ 確定性效

13、應（deterministic effects）?機體多數(shù)器官和組織的功能，不因損傷少量甚或大量的細胞而受影響，機體自身有強大的代償功能。,,,,劑量,嚴重程度,閾值,確定性效應,①損傷細胞足夠多、細胞又相當重要——功能損失；②有劑量閾值——劑量小，損傷概率為零； ③劑量高于閾值——效應的嚴重程度與劑量成正比。,如靶細胞的多個敏感部位被輻射擊中（擊中次數(shù)決定修復、損傷不可逆）,例如：急性放射病定義：人體一次或短時間內(nèi)分次

14、受到大劑量照射引起的全身性疾患。 外照射：＞1Gy,半致死劑量 LD 50/60天,⑵ 隨機性效應——輻射致癌,癌癥(cancer): 惡性腫瘤生長迅速，侵犯周圍組織，無明顯界限，質(zhì)地堅硬，無包膜，與正常組織分界不清，細胞向周圍蔓延致癌因子(carcinogen): 能使正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约毎詈蟀l(fā)展為癌癥的因子（基因突變的信息會傳給后代——遺傳效應）,物理致癌因子主要為輻射致癌,包括電離輻射、紫外線等。若長期被輻射照射或接受

15、到超量輻射都會導致白血病; 大氣層中臭氧層的破壞,紫外線照射增強,皮膚癌病人增加。 化學致癌因子已知具有致癌作用的化學物品有數(shù)千種,如黃曲霉素、亞硝胺、煤焦油、尼古丁等。吸煙對人體的危害,主要是所含的尼古丁等有害物質(zhì)與肺癌、口腔癌、膀胱癌等有一定的關(guān)連。 病毒致癌因子腫瘤病毒(或稱致癌病毒)。分為DNA腫瘤病毒和RNA腫瘤病毒兩大類。,,,,劑量,,？,?無劑量閾值；?發(fā)生幾率與劑量成正比；?嚴重程度與劑量無關(guān)。,●輻射導

16、致癌癥是典型的隨機效應。若變異發(fā)生在性腺細胞（精子或卵子），基因突變的信息會傳給后代——遺傳效應,發(fā)生機率,隨機性效應,輻射,細胞死亡,細胞變異,細胞克隆,,,,潛伏期,,癌癥,,人類的放射性癌癥 (radiogenic cancer),§2 輻射能量轉(zhuǎn)移（吸收）的原發(fā)過程,輻射類型不同——能量轉(zhuǎn)移機制不同,一、x射線、γ射線?在生物組織內(nèi)間接電離或激發(fā)，取決于光子能量光電效應：E<50KeV；

17、 60-90KeV 光電效應和康普頓效應大致相等康普頓效應：200KeV-2MeV電子對生成：5-10MeV生成開始逐漸增加； 50-100MeV主要能量吸收形式,二、中子 ●能量傳遞的主要方式：與原子核相碰撞（散射、核反應）；穿透力較大1、中子散射：反沖核引起強烈電離。?靶核質(zhì)量與中子質(zhì)量越接近，碰撞轉(zhuǎn)移給靶核的能量越多?生物組織主要由

18、C、H、O和N等元素組成，特別是含量大的H?？熘凶釉诮M織內(nèi)的能量損耗主要是通過與H 核等的碰撞產(chǎn)生的反沖質(zhì)子使組織中的原子激發(fā)和電離，引起生物分子中化學鍵的斷裂。,2、中子引起的核反應：1H（n,γ) H2 和 14N（n, p)C14 反應產(chǎn)生的產(chǎn)物使機體組織產(chǎn)生強烈電離。,1、α粒子質(zhì)量大、運動速度慢，帶電量多，電離能力強，全部能量釋放給生物組織造成極大破壞。,吸收物質(zhì)的電子密度,,入射粒子,,,,三、帶電粒子 ●發(fā)生3種形

19、式的能量轉(zhuǎn)換：①能量轉(zhuǎn)換為激發(fā)能和電離能；②軔致輻射；③能量轉(zhuǎn)換為熱能.,能量損失率,2、電子(β): 質(zhì)量小，徑跡彎曲。 非彈性碰撞——韌致輻射,3、負π介子: 質(zhì)量273me,電離、激發(fā)轉(zhuǎn)換能量。?組織中射程6—13cm.?被組織中C、O、N等捕獲產(chǎn)生核衰變，或裂解為射程短、電離能力強的碎片（星裂）。?腫瘤放療使腫瘤位于高電離密度區(qū)，正常組織位于電離密度小的前區(qū)可對腫瘤取得最大殺傷效果，而正常組織損傷小。,

20、4、重離子：具有高傳能線密度和尖Bragg峰，對腫瘤放療十分有利。,蛋白質(zhì)核酸酶脂質(zhì)糖無機離子水,新陳代謝?制造酶催化化學反應能量轉(zhuǎn)換?為細胞活動供應能量?活動做功自我修復和自我組裝?DNA遺傳信息復制、轉(zhuǎn)錄、翻譯?損傷時進行修復,有機物質(zhì),生命特征——細胞,無生命,有生命,,,組裝,合成生物大分子按生命活動的需要進行精巧的組裝,§1-3 輻射生物學的原初過程,一、直接作用和間接作用,1、電離輻射的

21、直接作用●電離輻射穿過生物組織，射線的能量被DNA或具有生物功能的其他分子直接吸收，使生物分子發(fā)生化學變化的作用。,●直接作用主要對象是具有生物活性的分子，如核酸、蛋白質(zhì)等，使其發(fā)生電離、激發(fā)或化學鍵斷裂的變化，造成結(jié)構(gòu)改變，引起正常功能和代謝作用的障礙。,,DNA損傷（分子水平）,單鏈斷裂，可以實現(xiàn)無差錯修復,雙鏈斷裂，錯誤修復,直接作用產(chǎn)生的變化：①主鏈斷裂引起分子降解；引起堿基破壞或脫落、單鏈或雙鏈斷裂、氫鍵破壞。,DNA

22、結(jié)構(gòu)?正確的修復，細胞功能恢復正常； ?修復錯誤，細胞死亡或存活但帶有遺傳信息的變更或丟失， 表現(xiàn)為突變和染色體畸變,②交聯(lián)作用：同一分子不同部分，或不同分子之間相互聯(lián)結(jié)；螺旋結(jié)構(gòu)出現(xiàn)交聯(lián)或核酸之間、核酸與蛋白質(zhì)之間出現(xiàn)交聯(lián)。,③維持大分子立體型的氫鍵和二硫鍵等的破壞。引起蛋白質(zhì)側(cè)鏈發(fā)生變化，氫鍵、二硫鍵斷裂，導致高度卷曲的肽鏈出現(xiàn)不同程度的伸展，空間結(jié)構(gòu)改變。,?蛋白質(zhì)的空間作用力：氫鍵、鹽

23、鍵(離子鍵)、疏水鍵、范德華力、二硫鍵,2、電離輻射的間接作用,●輻射能量向生物分子傳遞時，通過擴散的離子或自由基起作用，并被生物分子所吸收。,●無論直接作用還是間接作用，造成輻射損傷的原理均相同。即高能光子或亞原子微粒最終被生物分子破壞性吸收的結(jié)果。,●輻射能量的傳遞方式：生物組織中存在大量的水，水分子電離形成“水自由基” 并將能量傳遞到生物靶分子上引起電離輻射的間接作用。,,●輻射對生物分子的致電離作用具有隨機性特點，但生物分子吸

24、收輻射后產(chǎn)生的損傷卻常局限于分子的一定部位或較弱的化學鍵上，這是由于在特定的分子結(jié)構(gòu)中能量傳遞有一定的趨向和能量沉積在微觀空間分布上的不均一性所致,,生物效應產(chǎn)生的過程和機理,二、 輻射作用的原初過程,物理階段（10-18 ～ 10-12 s）：電離、激發(fā)——初級產(chǎn)物；,能量吸收、傳遞致初始生化損傷,●輻射能的吸收和傳遞、分子的激發(fā)和電離、自由基的產(chǎn)生及化學鍵的斷裂等都是在高度有序的機體中進行的。結(jié)構(gòu)有序性的特點使電子傳遞和自由基連鎖

25、反應得以發(fā)生。,,,,,化學階段（10-12 ～ 10-3 s）：初級電離產(chǎn)物與生物分子中的水分子作用 ——自由基——與生物分子作用——次級產(chǎn)物；生物學階段（幾小時～數(shù)年）： 數(shù)小時 細胞分裂受抑制； 數(shù)月 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道損傷明顯； 約1個月 造血障礙性死亡； 若干年 癌癥和遺傳變化。,RNA DNA 等分子鍵斷裂,電離輻射,,,,,直接作用,間接作用,生物體分子激

26、發(fā)電離,DNA周圍物質(zhì)(水)激發(fā)電離,原始創(chuàng)傷,擴散自由基,,,,,,,分子內(nèi)能轉(zhuǎn)移,與生物分子作用,,,,,生物自由基,,繼發(fā)反應,,原核和真核細胞分裂受抑制,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道損傷顯現(xiàn),,,造血障礙性死亡,晚期腎損傷肺纖維樣變性,癌癥和遺傳變化,,,,,,,物理階段,10-18~10-11s,,,化學階段,10-11~1s,,,生化階段,1~103s,生物階段,,,數(shù)hr,數(shù)d,數(shù)月 ~ 數(shù)年,一、 水自由基與水的輻射分

27、解,?自由基(free radical)： 外層軌道有未配對電子的原子、分子或基團。 氫原子自由基：H? 羥基自由基：OH? 超氧負離子自由基：O2-,,? 物理性質(zhì)：順磁性強——用電子自旋共振技術(shù)探測；? 化學性質(zhì)：反應活性高——引起生物分子損傷（核、膜等）,?自由基對人體的損害主要有三個方面 ①使細胞膜被破壞； ②使血清抗蛋白酶失去活性； ③損傷基因?qū)е录毎儺?

28、7;3 電離導致生物分子的結(jié)構(gòu)變化,生物組織水含量＞70%；輻射導致DNA分子失活主要由水輻解自由基的間接作用引起,激發(fā),H2O,,H2O＊,,+,H2O,,輻射,H2O+,,H+ +,e-,eaq-,H?,+ OH －,+H2O,H?,H?,H2O－,電離,+,水分子電離輻射后生成自由基的兩種機制,,,,+H+,,+H2O,,OH?,OH?,水自由基復合,H? +,H? → H2,OH? +,OH? → H2O2 過氧化氫

29、,eaq- +,eaq- H2 +2OH－,2H2O,,,,,（均裂）,（異裂）,二、水自由基的特性及其在細胞中的行為,特性：易擴散；易與細胞內(nèi)的生物大分子產(chǎn)生反應。,羥自由基OH· ：屬氧化自由基。致傷能力最強；平均擴散距離約2nm.水合電子 e-eq ：擴散速度快；反應能力強；易被氧捕獲形成超氧化物超氧化物陰離子O-·2 ：反應速度慢、擴散距離長。,? 機體正常或異常代謝過程中，由于高能

30、的電離輻射粒子打斷了分子中的共價鍵，游離出的自由電子被另一分子俘獲，通過異裂和均裂方式能不斷產(chǎn)生自由基,eaq- + O2 → O－·2,三、水自由基與生物分子的主要反應,1、加成反應： OH? 和H?對DNA分子堿基親和力較大，造成核酸堿基損傷,2、抽氫反應：（氧化性） OH·易從生物大分子中抽取一個 H ，造成DNA連斷裂,3、電子俘獲：（還原性） eaq- 攻擊 導致—S—S—斷裂，引起蛋白質(zhì)、酶失活,

31、? 自由基參與維持正常生命活動的生理、生化反應，同時對機體又有損傷作用。? 正常情況下，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡。該平衡一旦被打破，自由基在體內(nèi)積蓄過多或過少，均對機體不利。使機體過早衰老，引起疾病以及癌變。? 為保護機體免遭自由基損傷，體內(nèi)同時存在清除自由基的天然防護系統(tǒng)。超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和過氧化物酶（POX）等可清除這些對細胞有毒性作用的自由基。,●自由基清除劑：具有接收自由基的電子或

32、是提供自由基電子,并且本身可以穩(wěn)定電子活性的物質(zhì)。,,,,,,一、靶學說要點：1、細胞內(nèi)（或大分子）存在對輻射的敏感區(qū)，即靶區(qū)。靶區(qū)只有細胞的若干份之一。當該區(qū)被電離輻射擊中時才會產(chǎn)生生物效應（損傷）?！窦毎麚p傷是射線對靶的作用. 現(xiàn)代生物學觀點：DNA和膜是射線的靶，是引起細胞變化的關(guān)鍵。2、射線與生物系統(tǒng)的相互作用是隨機過程，“擊中”是彼此無關(guān)的獨立事件，擊中概率服從Poisson分布；●光和電離輻射以光子和粒子簇

33、的形式撞擊靶，其中x次的概率服從泊松（Poisson）統(tǒng)計原則：在體積為V的靶模型中為P[x]=(VD)xe-VD/x!，式中D為單位靶體積內(nèi)平均擊中數(shù)，D=m/V，m為輻射在V內(nèi)的擊中數(shù).3、不同生物分子或細胞的靶具有不同的損傷擊中次數(shù)。●射線在靶內(nèi)的能量沉積超過一定值，便會發(fā)生“擊中”，對不同的生物靶，發(fā)生效應所需要的擊中數(shù)不同。,,§4 靶學說及其輻射作用的分子理論,二、輻射作用的分子理論：,1、攜帶遺傳信息的

34、細胞核DNA分子的完整性是細胞正常增殖所必需；2、DNA雙鏈斷裂(dsb)破壞了分子的完整性，是輻射所致的關(guān)鍵損傷；3、各種生物學效應均與DNA直接相關(guān)；4、輻射生物效應的程度與細胞中產(chǎn)生并存留的DNA dsb數(shù)成正比；5、誘發(fā)的DNA dsb數(shù)依賴于輻射能量沉積與轉(zhuǎn)移的物理、化學過程、 DNA的結(jié)構(gòu)和化學環(huán)境；6、DNA損傷的化學修復效率與代謝狀況有關(guān)。,一、輻射因素射線的種類：射線能量、帶電量和射程與細胞損傷呈正

35、相關(guān)照射條件：總劑量、劑量率和照射面積與細胞損傷呈正相關(guān)； 劑量相同條件下：? 分次照射損傷小于一次照射損傷；? 分次照射越多，各次間隔時間越長，損傷越小。照射間隔時間細胞修復了亞致死損傷。,§5 影響輻射生物效應的因素,二、環(huán)境因素? 溫度↑→損傷↑? 含氧量↑→過氧化氫(H2O2)毒性↑→損傷↑? 含水量↑→間接作用↑→損傷↑? 局部化學物質(zhì) 放射致敏劑↑→自由

36、基濃度↑→損傷↑ 輻射防護劑↑→抑制自由基產(chǎn)生→損傷↓,三、生物學因素1、種系演化越高，機體組織結(jié)構(gòu)越復雜，輻射敏感性越高。2、發(fā)育階段：胚胎期輻射敏感性高；出生期輻射敏感性下降。3、細胞群體差異:迅速分化（高度敏感）：淋巴、胸腺、骨髓、性腺、胃腸上皮擴展性（中度敏感）：感覺器官、腎、肝、肺穩(wěn)定細胞群體（輕度敏感）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、內(nèi)分泌腺、不敏感組織：肌肉、骨、結(jié)締組織等4、亞細胞結(jié)構(gòu)：