糖尿病的胰島素治療楊

1、1,主要內容,胰島素概論胰島素分泌與血糖的關系胰島素治療的適應證胰島素治療的方法胰島素替代治療注意點,2,胰島素概論,,,3,胰島細胞的種類,4,胰島素的結構,S,S,A鏈,B鏈,5,胰島素結構,胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同,6,胰島素的生物合成,7,胰島素的分泌,通過細胞胞泌作用，釋放入血液基礎

2、分泌量：24U，進餐刺激：24UCa++增加微管微絲活動，加速?細胞顆粒的移動?細胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導,8,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,9,胰島素的分泌時相,第一時相：快速分泌相?細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右,時間 (分鐘),血漿胰島素?U/L,10,影響胰島素釋

3、放的因素 I,營養(yǎng)物葡萄糖：有效刺激閾濃度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反應濃度范圍：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增強葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用。神經系統(tǒng)植物神經系統(tǒng)：交感神經興奮，升糖激素釋放增大，血糖升高；副交感神經(迷走神經)興奮時，如餐后血糖升高刺激迷走神經可引起胰島素分泌增大，血糖下降；中樞神經神經肽,11,內分泌激素胰島激素：胰升血糖素、生長抑素；胃

4、腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生長激素、糖皮質激素、兒茶酚胺等藥物：如離子通道活性劑鉀離子通道激動劑：如多種降壓藥、長壓定、利尿劑鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥；鈣離子通道激動劑鈣離子通道阻滯劑：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等,影響胰島素釋放的因素 II,12,其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少運動：使外周組織對胰島素的敏感性增強，胰島素分泌減少；年齡：衰老使胰島B細胞葡萄糖的反應性下降，

5、胰島素快速反應遲鈍。,影響胰島素釋放的因素 III,13,胰島素的代謝與分解,結合胰島素不與血漿蛋白結合，但同胰島素抗體結合，這種結合使血漿胰島素的作用時間延長半衰期4-5分鐘清除主要在肝臟和腎臟清除流經肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:2,14,胰島素的生物活性,胰島素是一種促進合成代謝的激素 促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、

6、K+、Mg++進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質分解酮體產生,15,藥用胰島素種類,動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素 人胰島素 半生物合成人胰島素 基因重組人胰島素 胰島素類似物,16,胰島素按作用時間分類,超短效速效胰島素類似物：門冬氨酸胰島素(諾和銳,Aspart), 賴脯氨酸胰島素(優(yōu)泌樂Lispro) 起效:5-15’,達峰40-50’短效胰島素可溶性胰

7、島素: RI 30’, 2h, 8h中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液， NPH, 2h, 6-10h(8h),24h長效胰島素 4h, 8-24h,28h鋅懸濁液: PZI長效胰島素類似物 : Detemir，Glargin(甘精胰島素,來得時)目前常用人胰島素:諾和靈(novolin) R，N，30R, 50R (丹麥Novo Nordisk), 優(yōu)泌林(humulin) R

8、(常規(guī)), N(中效), 30/70(混合) (美國Lilly). 胰島素類似物:諾和銳, 優(yōu)泌樂, 來得時,17,胰島素分泌與血糖的關系,18,胰島素分泌與血糖的關系,,早餐,午餐,晚餐,19,胰島素分泌和代謝,基礎分泌：24 單位/天餐后分泌：24－26 單位/天低血糖時 (血糖＜30mg/dl,1.67mmol/L ):停止分泌內源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2-

9、-3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內源胰島素5分鐘, 靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽 :5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍,20,胰島素治療的適應證,21,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機理,?細胞功能衰竭,?細胞功能(%),23,UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效,單用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年 半

10、數6年 35-38%9年 16-21%結論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關重要,24,胰島素使用適應證（1）,1型糖尿病 2型糖尿病口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病 (如結核病)肝腎功能衰竭 妊娠糖尿病 各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質激素 增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,25,胰島素治療的適

11、應證（2）,對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯合治療對難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療,,26,胰島素治療的方法,27,胰島素補充治療,補充治療的適應證補充治療的方法,28,在2型糖尿病治療中使用睡前中效胰島素的理論依據,能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00

12、-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現象）最低的血糖水平常出現在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現低血糖依從性好，操作簡單、快捷,,29,胰島素補充治療的建議,繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2 IU/kg監(jiān)測血糖3日后調整劑量，每次調整量在2-4 IU空腹血糖控制在4-6 mmol/L(個體化),,30,,,睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病住院期間24小時血糖情況,血

13、糖的曲線下面積降低50%(P<0.001),31,胰島素補充治療,口服降糖藥為基礎，聯合胰島素一般睡前NPH FPG控制滿意后,白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯合口服降糖藥每日>2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑,,32,胰島素劑量的調整,根據空腹血糖調整，測定每天早餐前血糖每2-3天調整一次，直到空腹血糖達到目標值水平，如空腹糖＞7.8mmol/l，加量2～3單位，如果空腹

14、血糖連續(xù)兩天＜5.5mmol/l，減量2～4單位,33,口服藥物的調整,繼續(xù)應用原來的口服降血糖藥物,如果白天血糖仍偏高，將口服藥物加至最大允許劑量,如果白天血糖過低，將口服藥物減量,可以先用一類或聯合口服藥物治療（磺脲類，雙胍類加糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑）如果聯合療法效果較差，需每天加用一次胰島素治療。,34,糖尿病的胰島素替代治療,35,胰島素補充治療轉換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療先停用口服藥－改為I

15、NS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑,36,胰島素替代治療的注意點（1）,替代治療：內生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素給藥聯合 基礎胰島素設定：NPH:起效時間3小時，達峰時間6－8小時，持續(xù)時間14－16小時。NPH睡前劑量設定要個體化，逐漸調至滿意劑量?；A量設置過小：餐前血糖下降不滿意基礎量設置過大：可能

16、造成夜間低血糖,37,胰島素替代治療的注意點（2）,替代治療要求：基礎鋪墊好，餐前R不應過大替代治療的胰島素日劑量：應在生理劑量范圍。－過低，不利于血糖控制－過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加,,,,38,替代治療方案（1）,兩次注射/日兩次預混胰島素或自己混合短效＋中長效胰島素 優(yōu)點：簡單注意點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥

17、，如a—糖苷酶抑制劑或二甲雙胍， 3）晚餐前NPH用量過大，可能導致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可導致FPG控制不滿意,39,替代治療方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理狀態(tài) 注意點：

18、 量大時 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前? 量小時 FBG控制不好,,,40,替代治療方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療,41,替代治療方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH

19、 8Am左右 NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式,42,替代治療方案（5）,胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費用昂貴,43,胰島素強化治療適應證,1型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠合并糖尿病初發(fā)2型糖尿病,血糖較高時,短期強化在理解力和自覺性高的2型糖尿病

20、病人,當用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療2型糖尿病,發(fā)生各種應激,感染,手術等,血糖控制不佳時,44,胰島素強化治療的禁忌證,1.有嚴重低血糖危險增加的病人 例如: 最近有嚴重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滯劑治療者、 垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神

21、病或精神遲緩者,45,DCCT強化治療的結果,美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強化治療組:視網脈病變危險↓76%,進展↓54%,增殖性視網脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風險↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風險↓54%;臨床神經病變發(fā)生率↓60%,46,2型DM INS強化治療,日本熊本（Kumamoto）110例2型DM 6年研究,INS強化治療: 強化

22、組 對照組 p視網脈病變發(fā)生 7.7% 32% 0.039視網脈病變惡化 19.2% 44% 0.049DM腎病發(fā)生 7.7% 28% 0.03原DM腎病加重 11.5% 32% 0.044,47,英國UKPDS 結果,5102例DM2治療研究, 強化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生

23、 ↓25%微血管病變 ↓25% P = 0.0099心肌梗塞 ↓16% P = 0.052白內障摘除 ↓24% P = 0.046視網膜病變 ↓21% P = 0.015白蛋白尿 ↓33% P = 0.0006,48,胰島素強化治療常見方案類型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰島素方案1 RI

24、 RI RI NPH方案2 RI RI RI＋UL方案3 RI＋UL RI RI＋UL方案4 RI RI RI UL方案5 RI＋NPH ＋/－RI RI NPHCSII

25、 RI RI RI 胰島素靜脈泵入,,,,49,胰島素強化治療初始劑量的確定,按病情輕重估計:全胰切除病人日需要40-50單位；多數病人可從每日18-24單位開始國外主張 1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超過1.0u/Kg體重.2型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重,最大劑量可超過1.0u/Kg體重.,50,胰島素強化治療，胰島素一日量分配,早餐多 中餐少

26、 晚餐中量 睡前小RI 25?30% RI15?20% RI 20?25% NPH20%胰島素泵（CSII）,51,胰島素泵（CSII）,基礎胰島素（Basal）基礎胰島素用來調整兩餐間和夜間的肝糖原輸出。餐前大劑量（Bolus）用來處理食物中的葡萄糖使其進入肝臟、骨骼肌等的胰島素,52,初始每日劑量計算,每日胰島素總量根據體重計算（尚未使用胰島素）一日總量＝體重×0.44

27、（0.3-1.0U）根據用泵前的用量計算（血糖控制尚可） 一日總量＝用泵前胰島素用量×(75%-80%),53,起始基礎量,根據胰島素總量計算起始基礎量＝一日總量×50％注意：1）一般個人用戶可從單一基礎率開始，將基礎率總量平均分配到24小時內，根據次日一天的血糖監(jiān)測結果判斷是否要增加第二個基礎率。2）臨床一般分三至五段：0：00-4：00am； 4：00am-9：00am；9：00am-12

28、pm。,54,基礎量設置,0AM-4AM 0AM-4AM4AM-9AM 4AM-9AM9AM-0AM 9AM-5PM 5PM-8PM

29、 8PM-0AM 用于上午高血糖 用于上午 + 晚餐后高血糖95% 病人只需 <3 Basal,55,餐前大劑量,總餐前大劑量＝一日總量×50％分配方法：再根據每餐的進餐量進行分配， 早餐前大劑量＝一日總量×20％ 中餐前大劑量＝一日總量×15％ 晚餐前大劑量＝一日總量×15％,56

30、,胰島素泵設置舉例,Basal !0AM-4AM 0.4 u/h 4AM-9AM 1.0 u/h9AM-0AM 0.8 u/h Bolus = Basal! 6u 6u 6u 全日36u = Basal 18u + Bolus 18u,57,小劑量胰島素靜脈

31、泵入,初測血糖值（mmol/L） 胰島素用法6.1～12.2 2u iv Bolus , 2u/hr泵入維持 12.2～15.9 4u iv Bolus , 4u/hr泵入維持 15.9～33.3 6u iv Bolus， 6u/hr泵入維持 >33.3 10u iv Bolus， 10u/hr泵入維持,58,血糖監(jiān)測頻率,1.如果血糖≥ 150mg/dl(8.3mmol

32、/l)或 <70mg/dl(3.8mmol/l)：每30分鐘檢測一次血糖 2.如果血糖在70-150mg/dl(3.8-8.3mmol/l)：可以每小時檢測一次血糖 3.如果滴注血管收縮藥物時：每30分鐘檢測一次血糖 4.如果血糖保持在70-110mg/dl(3.8-6.1mmol/l)之間，并且胰島素輸注速度已4小時無需改變，則每2小時 檢測一次血糖,59,注意事項,血糖值目標值： 6.2-8.3 mmol／L>

33、8.3 mmol／L（150mg/dl）,開始靜脈注射RI根據最近兩次血糖值對胰島素的輸注速度進行調整控制糖的滴速與腸內營養(yǎng)的滴速 a輸液泵和腸內營養(yǎng)泵 b三升袋的應用,降低糖的濃度 c停用糖或腸內營養(yǎng)時,要及時停用靜脈應用胰島素. d穩(wěn)定的病人可以過渡到中效胰島素加餐前胰島素的方法,60,ICU重癥患者胰島素強化治療方案,血糖控制目標：6—8mmol/L,61,控制原則1,1、對危重患者盡早測定血糖；2、當血糖超過8mm

34、ol/L時，開始靜脈持續(xù)泵入胰島素,起始量2Ｕ/ｈ；3、當初次血糖超過12.2mmol/L,靜脈持續(xù)泵入胰島素，起始量3Ｕ/ｈ；4、開始時每2ｈ監(jiān)測血糖一次 ,要求在12~24ｈ內使血糖達到控制目標；5、血糖測定連續(xù)3次達控制目標，測定頻率可改為4h一次；,62,控制原則2,6、餐前半小時血糖超過8mmol/L時，進餐時胰島素泵入劑量在原來基礎上增加1-2U/h；7、餐前半小時血糖超過12.2mmol/L時，進餐時胰島素泵入劑量

35、在原來基礎上增加2-3U/h；8、應用糖皮質激素時，每一小時檢測一次血糖，根據實際測量值進行調整；9、血糖高于控制目標，但相鄰2次測定值下降大于2mmol/L時，胰島素泵入劑量不變；10、所有患者葡萄糖的攝入量200~300g/d,盡量實行胃腸營養(yǎng)；,63,具體方法,血糖水平 （mmol/L） 胰島素劑量（Ｕ/ｈ） >12.2 增加1～2 8~12.2

36、 增加0.5～1 6~ 8 劑量不變 4 ~6 減少0.5~1 2.8~ 4 停止胰島素泵入 ~~2.8 停止胰島素泵，并補充

37、 20%葡萄糖20mL,64,酮癥酸中毒小劑量胰島素靜脈泵用法,小劑量胰島素治療（0、1U/Kg/H） 持續(xù)靜脈泵入血糖下降速度3.9-5.6mmol/L/H〈13 . 9 mmol/L改用5%Glu+RI(3-4:1)注意監(jiān)測血糖、K+、Na+、尿糖、尿酮,65,,有證據顯示：3~9周的強化血糖控制可明顯恢復β細胞功能;胰島素泵強化治療14天后，

38、Ⅰ相胰島素分泌恢復，胰島素敏感性得以很大程度地改善。因此，早期強化胰島素治療有助于恢復Ⅰ相胰島素分泌，并帶來較長時間的緩解期。,66,空腹及餐后血糖達滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手術、外傷、妊娠等原因用胰島素治療應激已消除,2型糖尿病患者短期胰島素強化治療后，考慮重新恢復口服藥治療指證,67,空腹高血糖的原因需“三思”,胰島素量不夠

39、Somogyi現象： 即在黎明前曾有低血糖，但癥狀輕微和短暫而未被發(fā)現，繼而發(fā)生低血糖后的反應性高血糖。 黎明現象是糖尿病人常出現的一種現象,表現為糖尿病人在黎明時,即早晨5～8點空腹血糖升高。這是一種生理現象。無論是糖尿病人還是非糖尿病人，黎明時，升高血糖的激素都會增加。非糖尿病人因為同時還有足夠的胰島素來對抗升高血糖的激素的作用，使血糖仍能維持在正常血糖范圍。而糖尿病人因缺乏足夠的胰島素，所以，血糖就會升高。在治療中，需要通過增加

40、藥量（如加大胰島素或口服藥的劑量）來降低早晨的空腹血糖。,68,2型糖尿病降糖治療的新觀念 “ 2 快 1 慢 ”,2 快快用 胰島素快用 胰島素增敏劑1 慢 慢用 磺脲類促胰島素分泌劑,69,胰島素治療 ——抗藥物和副作用,在無酮癥酸中毒也無拮抗胰島素因素存在的情況下，每日胰島素需要量超過100或200u，表現為胰島素抗藥性 副作用：低血糖反應、過敏、水腫、視力模糊、注射部位局部

41、異常,70,,上兩圖顯示胰島素注射部位的脂肪營養(yǎng)不良,71,胰島素治療的“抵抗”,來自患者懼怕注射帶來的疼痛給生活帶來一些不便，公眾場合擔心“低血糖”認識未到位： 2型糖尿病為“非胰島素依賴性”、所謂的“成癮性”和“依賴性”等視力障礙，老年高齡 來自醫(yī)務人員胰島素應用指征掌握不當，該用未用胰島素的應用方法和劑量的調整掌握不夠沒有時間向病人介紹和解釋認識未到位；擔心低血糖。,72,血糖控制到多少合適？,

42、73,,,74,糖尿病控制標準(1999年亞太DM政策組),血糖,理想控制 較好控制 控制差 ? 血糖（mmol/l）空腹 4.4-6.1 ≤7.0 ?7餐后2h 4.4-8.0 ≤10 ?10 ? GHbA1C（%） ?6.2 6.2-8.0 ?8 ? 血脂（mmol/l）總膽固醇

43、?5.2 ?6.0 ?6.0HDLC ?1.1 ?1.1 ?0.9甘油三脂 ?1.5 ?2.2 ≥2.2 ? 血壓（mmHg） ?130/80 ?160/95 ?160/95 ? BMI（kg/m2） 男?25 ?27 ≥ 27