多發(fā)性硬化的軸索損傷

1、多發(fā)性硬化的軸索損傷,1.復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的軸索損傷,1.1神經(jīng)功能缺損： 復(fù)發(fā)-緩解型患者都呈現(xiàn)交替發(fā)作的神經(jīng)功能缺損和恢復(fù)。這種可逆性神經(jīng)功能缺損是由于多發(fā)性硬化病灶水腫和炎性脫髓鞘引起的暫時(shí)性神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯所致；隨后炎癥和水腫消退，臨床上表現(xiàn)為神經(jīng)功能恢復(fù)。盡管在RRMS的早期也存在廣泛性軸索缺失，但是由于人類神經(jīng)系統(tǒng)的代償能力，最初的軸索缺失不會(huì)出現(xiàn)顯著的臨床癥狀。,Dutta R, Trapp BD. M

2、echanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis. Prog Neurobiol, 2011, 93:1?12.,,1.2 軸索損傷： 軸索運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)異常蓄積：淀粉樣前蛋白（APP）蓄積。N型鈣通道的孔形成亞基和親代謝性谷氨酸鹽受體在急性脫髓鞘軸索中堆積，它們可嵌入軸膜，導(dǎo)致軸索功能障礙和橫斷；神經(jīng)微絲（NF）脫磷酸化。急慢性病灶

3、中檢測(cè)出許多非磷酸化神經(jīng)微絲表達(dá)陽(yáng)性的卵圓體，提示軸索運(yùn)輸中斷，此為軸索橫斷的標(biāo)志物。,Geurts JJ, Wolswijk G, Bo L, et al. Altered expression patterns of group Ⅰ and Ⅱ metabotropic glutamate receptors in multiple sclerosis. Brain, 2003, 126(Pt 8):1755?1766.,,1.3

4、軸索損傷機(jī)制： 炎癥可能是介導(dǎo)RRMS早期軸索損傷的機(jī)制之一?；罨拿庖呒?xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可釋放多種物質(zhì)，包括蛋白水解酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞因子、氧化產(chǎn)物和氧自由基等，導(dǎo)致軸索破壞。,,1.3.1一氧化氮（NO） 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）是一氧化氮合成的關(guān)鍵酶之一，它在急性炎性病灶中表達(dá)水平升高，導(dǎo)致一氧化氮濃度升高。一氧化氮及其衍生物過(guò)氧亞硝酸鹽可產(chǎn)生多種負(fù)性效應(yīng)，包括調(diào)節(jié)關(guān)鍵離子通道、抑制線粒體呼

5、吸等，造成軸索傳導(dǎo)功能障礙甚至結(jié)構(gòu)破壞。,Liu JS, Zhao ML, Brosnan CF, et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine in multiple sclerosis lesions. Am J Pathol, 2001, 158:2057?2066.,,1.3.2 谷氨酸鹽 由谷氨酸鹽介導(dǎo)的興奮性中毒

6、是許多急性或慢性神經(jīng)變性疾病的關(guān)鍵機(jī)制。MRS研究證明，急性病灶中谷氨酸鹽水平顯著升高?；诠劝彼猁}受體的表達(dá)，過(guò)量的谷氨酸鹽可以白質(zhì)中的重要成分作為靶點(diǎn)，通過(guò)活化離子型和親代謝型受體，導(dǎo)致具有毒性作用的細(xì)胞質(zhì)Ca2+蓄積和細(xì)胞死亡。,Ouardouz M, Coderre E, Basak A, et al. Glutamate receptors on myelinated spinal cord axons: Ⅰ. GluR6 k

7、ainate receptors. Ann Neurol, 2009, 65:151?159.,,1.3.3 特異性免疫攻擊。 急性期病灶炎性脫髓鞘后，免疫隔離的軸索抗原暴露，誘發(fā)針對(duì)軸索抗原的自身免疫應(yīng)答，是多發(fā)性硬化軸索變性的另一可能機(jī)制。研究均證實(shí)， CD4+和CD8+T細(xì)胞是多發(fā)性硬化病灶軸索橫斷的可能機(jī)制，而且已經(jīng)在一些多發(fā)性硬化患者的體內(nèi)檢測(cè)到對(duì)抗軸索成分的抗體，如微管蛋白和神經(jīng)微絲。,Medana I,

8、Martinic MA, Wekerle H, et al. Transection of major histocompatibility complex class Ⅰ- induced neurites by cytotoxic T lymphocytes. Am J Pathol, 2001, 159:809?815.,2. 繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化的軸索損傷,2.1 神經(jīng)功能缺損： 大部分SPMS患者出現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)功能下降，但其

9、MRI并無(wú)新發(fā)炎性脫髓鞘病灶。隨著病程的進(jìn)展，患者臨床神經(jīng)功能缺損程度與總T2 高信號(hào)病灶負(fù)荷無(wú)明顯相關(guān)性，而與腦萎縮高度相關(guān)。MRS分析發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化步入進(jìn)展階段歸因于嚴(yán)重的軸索缺失?？寡字委煂?duì)SPMS患者無(wú)效。對(duì)SPMS持續(xù)性神經(jīng)功能下降的公認(rèn)的合乎邏輯的解釋是：慢性脫髓鞘病灶軸索變性。,Aboul-Enein F, Krssak M, Höftberger R, et al. Reduced NAA levels

10、in the NAWM of patients with MS is a feature of progression: a study with quantitative magnetic resonance spectroscopy at 3 Tesla. PLoS One, 2010, 5:e11625.,,2.2 軸索損傷： 慢性非活化病灶中同樣存在標(biāo)志軸索橫斷的卵圓體結(jié)構(gòu)。多發(fā)性硬化患者慢性病灶中的總軸索缺

11、失程度可達(dá)70%，剩余的30%脫髓鞘軸索存在顯著的分子和結(jié)構(gòu)變化，對(duì)行使正常功能產(chǎn)生影響。 提示：在多發(fā)性硬化慢性進(jìn)展階段，軸索變性仍繼續(xù)進(jìn)展，而且是不可逆性神經(jīng)功能損害的原因。,Bjartmar C, Kidd G, Mork S, et al. Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N-acetyl

12、aspartate in chronic MS patients. Ann Neurol,2000, 48:893-901.,,2.3 軸索損傷的機(jī)制：2.3.1 缺乏髓磷脂營(yíng)養(yǎng)支持。 缺乏某些髓磷脂蛋白的小鼠出現(xiàn)了遲發(fā)性的、緩慢進(jìn)展的軸索變性。由此進(jìn)一步證實(shí)，除了對(duì)軸索的絕緣作用，髓磷脂/少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)軸索有營(yíng)養(yǎng)支持作用，這對(duì)軸索長(zhǎng)期存活有重大意義。,Nave KA. Myelination and the tro

13、phic support of long axons.Nat Rev Neurosci, 2010, 11:275?283,,2.3.2 離子失衡和線粒體功能障礙 髓鞘形成和動(dòng)作電位跳躍式傳導(dǎo)，不但可促進(jìn)快速的神經(jīng)傳導(dǎo)，也是軸索保存能量的有效方式。發(fā)生脫髓鞘后， Na+通道彌漫性分布于裸露的軸膜。這種代償機(jī)制有利于脫髓鞘軸索節(jié)段的去極化，以效率較低的非跳躍式動(dòng)作電位傳導(dǎo)方式，部分地恢復(fù)軸索傳導(dǎo)動(dòng)作電位的能力。但歸因于N

14、a+通道重新分布導(dǎo)致的Na+內(nèi)流增加， Na+-K+?ATP酶活動(dòng)增強(qiáng)以維持離子梯度，脫髓鞘軸索的ATP消耗顯著增加。,Waxman SG. Axonal conduction and injury in multiple sclerosis: the role of sodium channels. Nat Rev Neurosci, 2006,7:932?941.,,隨著帶電離子交換的增加，軸質(zhì)Ca2+升高，啟動(dòng)Ca2+介導(dǎo)的變性進(jìn)

15、程。過(guò)量的軸質(zhì)Ca2+蓄積將造成線粒體功能損害，能量產(chǎn)生減少，損害Na+-K+-ATP酶功能，加劇軸質(zhì)離子失衡，形成惡性循環(huán)。研究證實(shí)，由于神經(jīng)元核編碼的線粒體基因轉(zhuǎn)錄水平下降，進(jìn)而使慢性脫髓鞘軸質(zhì)的線粒體功能下降， ATP產(chǎn)量減少。研究顯示，慢性病灶中的關(guān)鍵離子泵ATP酶的密度減少超過(guò)50%。,Trapp BD, Stys PK. Virtual hypoxia and chronic necrosis of demyelinated

16、 axons in multiple sclerosis. Lancet Neurol, 2009,8:280?291.,3 特殊部位的軸索損傷,3.1 表觀正常腦白質(zhì)NAWM的軸索損傷： 部分白質(zhì)在髓磷脂免疫組織化學(xué)染色或 MRI的表現(xiàn)可能是正常的，但存在相當(dāng)程度的軸索缺失，尤其對(duì)病程較長(zhǎng)的慢性患者這種現(xiàn)象尤為突出。這種NAWM 的軸索缺失是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位病灶的軸索橫斷導(dǎo)致的華勒變性所致。,Bjartmar C,

17、 Kinkel RP, Kidd G, et al. Axonal loss in normal-appearing white matter in a patient with acute MS. Neurology,2001, 57:1248?1252.,,3.2 皮質(zhì)病灶的軸索損傷： 病理學(xué)研究表明，多發(fā)性硬化病灶廣泛存在于腦皮質(zhì)，其病灶負(fù)荷可能等于或超過(guò)白質(zhì)病灶負(fù)荷。因?yàn)槌霈F(xiàn)重要的神經(jīng)元病理，皮質(zhì)病灶是多發(fā)性硬化患者

18、疾病負(fù)荷的主要貢獻(xiàn)者之一。運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)皮質(zhì)的神經(jīng)元損傷將影響多發(fā)性硬化患者的活動(dòng)能力。,Dutta R, Trapp BD. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis. Neurology, 2007, 68(22 Suppl 3):22?31.,,皮質(zhì)脫髓鞘無(wú)顯著的血源性白細(xì)胞浸潤(rùn)和明顯的血?腦脊液屏障破壞的病理改變，神經(jīng)元變性是皮質(zhì)病灶的顯著特征，

19、表現(xiàn)為神經(jīng)炎性橫斷、神經(jīng)元凋亡，以及神經(jīng)元和突觸密度減少。大腦新皮質(zhì)突觸密度下降較神經(jīng)元缺失更為明顯，符合“逆行性壞死”導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡的學(xué)說(shuō)。,4 多發(fā)性硬化軸索變性與炎癥的關(guān)系,（1）炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)變性（2）神經(jīng)變性繼發(fā)炎癥（3）其他因素導(dǎo)致炎癥和（或）軸索變（4）炎癥和神經(jīng)變性參與循環(huán)或串聯(lián)反應(yīng)同時(shí)二者相互促進(jìn)（5）炎癥保護(hù)神經(jīng)變性,,4.1 炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)變性多發(fā)性硬化病灶中的CD8+細(xì)胞直接與脫髓鞘軸索反應(yīng)，釋放顆粒酶B而

20、損傷軸索；在多發(fā)性硬化患者的腦脊液中亦發(fā)現(xiàn)經(jīng)克隆擴(kuò)增的B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，這些抗體可以多種方式與軸索反應(yīng)；多發(fā)性硬化患者體內(nèi)檢測(cè)到對(duì)抗神經(jīng)元成分的抗體，如微管蛋白和神經(jīng)微絲。,Howell OW, Rundle JL, Garg A, et al. Activated microglia mediate axoglial disruption that contributes to axonal injury in MS. J Neur

21、opathol Exp Neurol, 2010, 69:1017 ?1033.,,髓鞘脫失后，軸索直接暴露于炎癥環(huán)境中而易損性增高；免疫隔離的軸索抗原暴露，誘發(fā)對(duì)抗軸索抗原的自身免疫應(yīng)答。更重要的是，軸索失去了與髓鞘之間的軸索?髓磷脂作用，髓磷脂是維持軸索完整性的關(guān)鍵分子，缺乏其“營(yíng)養(yǎng)作用”將導(dǎo)致軸索損傷。髓磷脂對(duì)軸索的另一重要影響，是通過(guò)動(dòng)作電位的跳躍式傳導(dǎo)保存能量，缺失了絕緣的髓鞘可能間接導(dǎo)致軸索能量缺陷，最終造成軸索變性。,N

22、ave KA. Myelination and the trophic support of long axons.Nat Rev Neurosci, 2010, 11:275?283.,,原發(fā)性炎性脫髓鞘是多發(fā)性硬化早期軸索缺失的原因?；谌祟惿窠?jīng)系統(tǒng)的代償能力，在RRMS的早期，最初的軸索缺失不會(huì)出現(xiàn)即刻的重要的臨床影響，但隨著時(shí)間的遷移和病灶數(shù)目的增加，軸索缺失逐漸累積，超越了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代償能力，導(dǎo)致穩(wěn)定的進(jìn)行性永久性神經(jīng)系統(tǒng)

23、癥狀， RRMS轉(zhuǎn)化為SPMS。,,4.2 神經(jīng)變性繼發(fā)炎癥當(dāng)神經(jīng)功能缺損達(dá)到一定程度時(shí)，疾病進(jìn)展速率即不受復(fù)發(fā)次數(shù)的影響，神經(jīng)功能缺損以刻板的方式持續(xù)加重。所有多發(fā)性硬化患者都有相似的原發(fā)性神經(jīng)變性速率，伴隨不同程度的繼發(fā)性炎性脫髓鞘改變。在多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)制中，軸索變性導(dǎo)致的永久性神經(jīng)功能缺損是原發(fā)的，疾病最終進(jìn)展到不可逆性神經(jīng)功能缺損與年齡相關(guān)，不受當(dāng)前或之后復(fù)發(fā)的影響。,,RRMS是SPMS的早期表現(xiàn)， SPMS是RRM

24、S成熟期的表現(xiàn)形式； PPMS是只表現(xiàn)為SPMS階段的一種特殊多發(fā)性硬化。,Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis:a unifying concept. Brain, 2006, 129(Pt 3):606?616.,,4.3 其他因素導(dǎo)致的炎癥和（或）神經(jīng)變性 由于炎癥和神經(jīng)變性之間存在許多共同的發(fā)病機(jī)制，因此有學(xué)者提出，可能存在其他

25、同時(shí)作用于炎癥和神經(jīng)變性的因素，導(dǎo)致炎性脫髓鞘和軸索變性共存。例如炎癥或神經(jīng)變性均可由病毒感染所誘發(fā)，離子失衡也同時(shí)參與炎癥和神經(jīng)變性的發(fā)病機(jī)制。,Peterson LK, Fujinami RS. Inflammation, demyelination,neurodegeneration and neuroprotection in the pathogenesis of multiple sclerosis. J Neuroimmu

26、nol, 2007, 184(1/2):37?44.,,4.4 炎癥與神經(jīng)變性間的相互影響 炎癥可首先導(dǎo)致脫髓鞘，也可能直接損傷軸索；而神經(jīng)變性可能繼發(fā)炎癥，最終導(dǎo)致軸索和髓鞘的破壞。被破壞的髓磷脂、少突膠質(zhì)細(xì)胞和軸索被吞噬，相關(guān)抗原呈遞給T細(xì)胞和B細(xì)胞，啟動(dòng)對(duì)抗髓磷脂、軸索和少突膠質(zhì)細(xì)胞的自身免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)一步的脫髓鞘和軸索損傷。,,4.5 炎癥保護(hù)軸索變性 炎性細(xì)胞，特別是T細(xì)胞產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子

27、可能對(duì)神經(jīng)缺損的修復(fù)具有幫助作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因表達(dá)水平升高，是多發(fā)性硬化患者腦部維持神經(jīng)元和對(duì)抗進(jìn)行性神經(jīng)功能下降的內(nèi)源性機(jī)制的一部分。,Hohlfeld R, Kerschensteiner M, Stadelmann C, et al. The neuroprotective effect of inflammation: implications for the therapy of multiple sclerosis. N

28、eurol Sci, 2006, 27 Suppl 1:1?7.,,髓鞘再生是多發(fā)性硬化修復(fù)的最重要的機(jī)制之一。在脫髓鞘實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，炎性反?yīng)可促進(jìn)髓鞘再生。與之相一致，多發(fā)性硬化病灶中的大多數(shù)新髓鞘均出現(xiàn)在病灶形成的早期。在急性病灶中，少突膠質(zhì)細(xì)胞聚集于活化的炎性細(xì)胞周圍，并產(chǎn)生新的髓磷脂；在炎性反應(yīng)活動(dòng)較輕微的舊病灶中也存在少突膠質(zhì)細(xì)胞，但它們不活化髓鞘再生，沒(méi)有產(chǎn)生新的髓磷脂的能力。,,通過(guò)髓鞘再生，軸索的傳導(dǎo)功能基本恢復(fù)，更重要的

29、是保護(hù)軸索免受病灶炎癥環(huán)境的損害。另外，通過(guò)髓磷脂?軸索相互作用可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元基因表達(dá)和提供營(yíng)養(yǎng)支持。炎癥參與神經(jīng)保護(hù)，提示非特異性的全面免疫抑制在疾病的不同階段不是總是有利的，更重要的是維持炎性反應(yīng)的有害作用和神經(jīng)保護(hù)之間的平衡。并非全面的免疫抑制，而是免疫調(diào)節(jié)，以使免疫系統(tǒng)的有利方面最大化，這可能是未來(lái)的治療方向。,5 未來(lái)的挑戰(zhàn)和治療進(jìn)展,5.1 1.免疫抑制治療和免疫修飾治療 炎癥和軸索損傷在疾病初期的密切聯(lián)系，使得免疫抑制治

30、療和免疫修飾治療成為多發(fā)性硬化早期的最重要的治療手段。但作為許多脫髓鞘疾病急性期的規(guī)范治療，甲潑尼龍可有效促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，但不影響最終的神經(jīng)功能缺損程度，甚至對(duì)神經(jīng)元存活產(chǎn)生不利影響。,Diem R, Hobom M, Maier K, et al. Methylprednisolone increases neuronal apoptosis during autoimmune CNS inflammation by inhibi

31、tion of an endogenous neuroprotective pathway. J Neurosci, 2003, 23:6993?7000.,,免疫修飾藥物干擾素?β（IFN?β）和醋酸格拉默在一定程度上可減少M(fèi)RI新發(fā)釓增強(qiáng)病灶和（或）降低復(fù)發(fā)率，但對(duì)終止永久性神經(jīng)功能缺損進(jìn)展同樣無(wú)效?？寡字委熢赗RMS早期可間接預(yù)防軸索損傷；但隨著病程的進(jìn)展，這些免疫調(diào)節(jié)藥物對(duì)停止SPMS患者永久性神經(jīng)功能缺損進(jìn)展的作用有限。,,

32、5.2 神經(jīng)保護(hù)治療5.2.1.谷氨酸鹽受體阻斷藥：由谷氨酸鹽介導(dǎo)的興奮性中毒參與多發(fā)性硬化病灶的組織損傷，谷氨酸鹽受體阻斷藥的保護(hù)效應(yīng)已經(jīng)動(dòng)物模型所證實(shí)。施用 AMPA/紅藻氨酸鹽 受 體 阻 斷 藥 NBQX（2,3-dihydro-6 -nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline）于EAE模型可減輕神經(jīng)功能缺損、增加少突膠質(zhì)細(xì)胞存活和緩解軸索損傷。,,非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體阻斷藥美金剛亦可減輕EA

33、E模型的神經(jīng)功能缺損 ，這種效應(yīng)可能是通過(guò)神經(jīng)元保護(hù)介導(dǎo)的。對(duì)體外缺血模型的研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鹽受體阻斷藥比Na+通道、 Ca2+通道和Na+-Ca2+交換器阻滯，甚至是完全去除細(xì)胞外Ca2+對(duì)白質(zhì)損害，具有更良好的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。,,5.2.2 離子通道阻滯藥： 多發(fā)性硬化腦部持續(xù)脫髓鞘軸索 Na+蓄積可導(dǎo)致Ca2+介導(dǎo)的軸索變性，阻斷相關(guān)的離子通道可能是延遲多發(fā)性硬化患者軸索變性和永久性神經(jīng)功能缺損的有效途徑。對(duì)多發(fā)性

34、硬化動(dòng)物模型的研究顯示，施用Ⅰ類抗心率失常藥物或Na+通道阻滯抗驚厥藥物可減輕神經(jīng)功能缺損程度。,Black JA, Waxman SG. Phenytoin protects central axons in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurol Sci,2008, 274(1/2):57?63.Lo AC, Black JA, W,,5.2.3 改善線粒體功能：

35、 基于軸索損傷的能量供需失衡，改善線粒體功能和軸索能量代謝，也證實(shí)對(duì)多發(fā)性硬化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀幸妗?.2.4 髓磷脂修復(fù)： 髓磷脂的修復(fù)可以恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)和保護(hù)軸索變性。多發(fā)性硬化病灶存在髓鞘再生，但尚不足以令多發(fā)性硬化病情充分和持久地恢復(fù)。目前正在探究通過(guò)增加內(nèi)源性髓鞘形成細(xì)胞的產(chǎn)生或通過(guò)移植祖細(xì)胞等策略幫助髓鞘修復(fù) 。,Shindler KS, Ventura E, Dutt M, et al. Oral r