2015慢性肺曲菌病

1、2015年慢性肺曲霉菌病診斷和治療臨床指南解讀,李譞,慢性肺曲霉菌?。–PA）,是一種罕見(jiàn)的肺部疾病，指慢性肺部曲霉菌感染，病程超過(guò)3個(gè)月，常繼發(fā)于其他呼吸系統(tǒng)疾病。CPA包括：1、單發(fā)肺曲霉菌球 2、慢 性 空 洞 性 肺 曲 霉 菌 病CCPA 3、慢性纖維化性肺曲霉菌病CFPA 4、曲霉菌結(jié)節(jié),曲霉菌球,由真菌菌絲和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。是疾病晚期的表現(xiàn)，是沿空洞表

2、面生長(zhǎng)的真菌突入空洞腔內(nèi)而形成，幾乎可見(jiàn)于所有形式的CPA。主要見(jiàn)于免疫功能低下的患者。,單發(fā)肺曲霉菌球,在單個(gè)肺空洞中含有一個(gè)單發(fā)真菌球，血清或微生物學(xué)證據(jù)提示曲霉菌感染，在非免疫功能低下的患者癥狀輕微或沒(méi)有癥狀，隨訪至少3個(gè)月影像學(xué)沒(méi)有任何進(jìn)展。,慢 性 空 洞 性 肺 曲 霉 菌CCPA,通常表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)肺空洞，可為薄壁或厚壁，可包含一個(gè)或多個(gè)曲霉菌球或空洞內(nèi)含有不規(guī)則物質(zhì)。血清學(xué)或微生物證據(jù)提示曲霉菌感染。隨訪3個(gè)月影

3、像學(xué)進(jìn)展明顯，可出現(xiàn)新的空洞、空洞周邊病變浸潤(rùn)范圍擴(kuò)大或肺纖維化增多,慢性纖維化性肺曲霉菌病CFPA,CFPA往 往 是CCPA未經(jīng)治療逐漸發(fā)展而來(lái)的，廣泛的肺纖維化累及至少兩個(gè)肺葉伴有CCPA導(dǎo)致肺功能?chē)?yán)重受損。,曲霉菌結(jié)節(jié),表現(xiàn)為1個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)（<3cm），通常不出現(xiàn)空洞。,亞急性侵襲性肺曲霉菌病SAIA,既往稱(chēng)慢性壞死性或半侵襲性肺曲霉菌病。發(fā)生在輕微免疫功能低下或非常虛弱的患者。SAIA與CCPA具有相似的臨床和影像學(xué)

4、特征，但進(jìn)展相對(duì)更快，病程通常在1個(gè)-3月。SAIA的影像學(xué)特點(diǎn)包括空洞、結(jié)節(jié)、進(jìn)展性實(shí)變伴有膿腫形成。組織學(xué)活檢可見(jiàn)菌絲侵及肺組織。微生物學(xué)證實(shí)為侵襲性曲霉菌感染，血或呼吸道分泌物中曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。,實(shí)驗(yàn)室檢查,一、涂片與培養(yǎng)痰中檢出煙曲霉菌不是診斷曲霉菌感染的依據(jù)經(jīng)支氣管鏡獲得的樣本檢出煙曲霉感染的概率高于定植。痰或支氣管鏡標(biāo)本顯微鏡下發(fā)現(xiàn)真菌菌絲強(qiáng)烈提示曲霉菌感染在抗真菌治療期間培養(yǎng)陽(yáng)性提示唑

5、類(lèi)藥物耐藥。,聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)PCR,分子生物學(xué)方法檢 測(cè) 呼 吸 道 分 泌 物 內(nèi) 真 菌 比 培 養(yǎng) 更 為 敏 感PCR信號(hào)強(qiáng)度越強(qiáng)，越提示感染并提示真菌負(fù)荷量較高抗真菌治療過(guò)程中檢測(cè)到強(qiáng)PCR信號(hào)提示抗真菌藥物耐藥,GM實(shí)驗(yàn),支氣管肺泡灌洗液中曲霉菌GM實(shí)驗(yàn) 診斷CPA的敏感度和特異度分別為77.2%和77%，血清中分別為66.7%和63.5%，因此應(yīng)采用肺泡灌洗液而不是血清GM診斷CPA。,抗曲霉菌抗體,抗曲霉抗體可幫助鑒

6、別感染和定植，對(duì)感染的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%。所有懷疑CPA或SAIA者均應(yīng)檢測(cè)曲霉菌IgG抗體或沉淀素如臨床高度懷疑，特別是哮喘、ABPA和囊性纖維化患者，應(yīng)檢測(cè)曲霉菌IgE，也可檢測(cè)IgG?？贵w滴度與疾病的嚴(yán)重程度關(guān)系不大，抗體滴度緩慢下降提示治療成功$但很少下降到不可檢測(cè)到的范圍。抗體滴度急劇上升常常是治療失敗或復(fù)發(fā)的征象。,病理組織學(xué)檢查,肺活檢能夠幫助明確區(qū)分SAIA和CCPA。CCPA在切除的空洞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有隔膜的菌絲，

7、有時(shí)將空洞填充或使其閉塞，同時(shí)伴有慢性炎癥反應(yīng)，偶爾可見(jiàn)肉芽腫，周?chē)砂橛欣w維化或混有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。SAIA組織學(xué)表現(xiàn)為菌絲侵入肺實(shí)質(zhì)，伴有急性炎癥反應(yīng)或壞死。,影像學(xué)診斷,CPA本身的影像學(xué)特征主要包括單發(fā)或多發(fā)肺曲霉菌球,新的和(或)不斷進(jìn)展的洞壁薄厚不一的空洞樣病變,常伴有空洞周邊肺實(shí)質(zhì)破壞和(或)纖維化,以及明顯的胸膜增厚,也可見(jiàn)曲霉菌膿胸。在形成曲霉菌球之前，一團(tuán)真菌常沿空洞內(nèi)表面生長(zhǎng)，使空洞內(nèi)壁凹凸不平，呈現(xiàn)出不規(guī)則的獨(dú)特

8、的外觀。,,曲霉菌球是CPA的晚期表現(xiàn)，典型的位于上葉，為實(shí)性、圓形或橢圓形的腔內(nèi)團(tuán)塊，部分圍繞著新月形的空氣，稱(chēng)之為空氣新月征，可隨體位變換而移動(dòng)，也可表現(xiàn)為固定的、不規(guī)則的海綿樣物質(zhì)填充于含有空氣的空洞內(nèi)。在形成曲霉菌球之前，一團(tuán)真菌常沿空洞內(nèi)表面生長(zhǎng)，使空洞內(nèi)壁凹凸不平，呈現(xiàn)出不規(guī)則的獨(dú)特的外觀。,,CCPA的典型表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)實(shí)變與多發(fā)進(jìn)展厚壁空洞，可含有一個(gè)或多個(gè)曲霉菌球，伴有不同程度的胸膜增厚。隨著時(shí)間推移的影像學(xué)演

9、變通常較SAIA緩慢，可能歷經(jīng)數(shù)年也沒(méi)有明顯的進(jìn)展，如不經(jīng)治療，空洞將逐漸增大并融合，曲霉菌球可能消失或再次出現(xiàn)。,,CFPA是CCPA終末期進(jìn)展為纖維化的結(jié)果，纖維化可局限于一個(gè)或兩個(gè)上肺葉，也可累及整個(gè)半側(cè)胸腔。,,SAIA病變進(jìn)展較快，既往肺部可沒(méi)有空洞樣病變，起病最初常常表現(xiàn)為上葉單發(fā)實(shí)變，經(jīng)數(shù)天或數(shù)周逐漸進(jìn)展為空洞，典型的為薄壁空洞，經(jīng)1-3個(gè)月逐漸擴(kuò)大。同時(shí)可伴有胸膜增厚、曲霉菌球、氣胸和胸腔積液?？梢?jiàn)空氣新月征，可能是發(fā)展

10、為壞死的征象，因此常提示疾病的惡化。,CPA的診斷,同時(shí)滿(mǎn)足以下條件（1）胸部影像學(xué)的特征性表現(xiàn)，（2）曲霉菌感染的直接證據(jù)或針對(duì)曲霉菌的免疫反應(yīng)陽(yáng)性，（3）除外其他疾病，此外病程至少3個(gè)月。如觀察到曲霉菌球，只需曲霉菌IgG或沉淀素陽(yáng)性，>90%的患者即可確診曲霉菌感染。如患者影像學(xué)顯示1個(gè)或多個(gè)空洞，且排除其他疾病，則符合以下任何一條可確診本?。?）呼吸道引流液中曲霉菌IgG或沉淀素陽(yáng)性、曲霉菌抗原強(qiáng)陽(yáng)性或DNA陽(yáng)性，（2

11、）經(jīng)皮或切除活檢在空洞內(nèi)發(fā)現(xiàn)真菌菌絲或培養(yǎng)出曲霉菌。,SAIA的診斷,免疫功能低下或高度衰竭的患者符合侵襲性肺曲霉菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)，較急性侵襲性曲霉菌感染的進(jìn)展更為緩慢，病程為1-3個(gè)月，血清中曲霉菌抗原和抗體常為陽(yáng)性，組織學(xué)證實(shí)真菌菌絲侵入肺實(shí)質(zhì)。,治療一、口服三唑類(lèi)藥物,是否采用口服唑類(lèi)藥物治療CPA取決于患者所患疾病的種類(lèi)、臨床表型和有無(wú)外科手術(shù)的適應(yīng)癥。口服伊曲康唑可預(yù)防或治療危及生命的大咯血。對(duì)臨床和影像學(xué)穩(wěn)定的CCPA患者

12、,口服伊曲康唑優(yōu)于保守治療,治療風(fēng)險(xiǎn)較低,耐受性較好。目前認(rèn)為口服唑類(lèi)藥物是治療CCPA的標(biāo)準(zhǔn)治療。口服伏立康唑作為初始治療，或用于伊曲康唑治療 失 敗 或 不 耐 受 的CCPA也有 效 且 耐 受 性 好。CFPA：伊曲康唑長(zhǎng)期治療可能穩(wěn)定患者的一般情況，對(duì)呼吸困難的改善有限。SAIA的 治 療 等 同 于 急 性 侵 襲 性 肺 曲 霉 病的治療，伏立康唑治療SAIA的療效明顯優(yōu)于其治療CCPA的療效。,常用藥物,伊曲康唑2

13、00mg，每日2次伏立康唑150-200mg，每日兩次。建議年齡>70歲者減量,低體質(zhì)量、嚴(yán)重肝病和東北亞血統(tǒng)的人藥物代謝減慢。泊沙康唑400mg（口服懸液劑），每日兩次。300mg（片劑）每日1次。,口服三唑類(lèi)療程,CCPA對(duì)抗真菌治療的反應(yīng)通常較為緩慢，多數(shù)患者到治療6個(gè)月時(shí)才會(huì)有療效反應(yīng)，因此，最初建議口服唑類(lèi)藥物治療至少4-6個(gè)月，本指南建議CPA抗真菌治療療程6個(gè)月。對(duì)治療反應(yīng)輕微者應(yīng)將療程延長(zhǎng)至9個(gè)月。SAIA治

14、療的目的為治愈，推薦的療程為6個(gè)月，對(duì)持續(xù)性免疫抑制的患者需要延長(zhǎng)治療時(shí)間。,二、靜脈注射藥物,靜脈注射抗真菌藥物治療CPA可用于疾病進(jìn)展和治療失敗，對(duì)唑類(lèi)藥物不耐受或耐藥的患者。一些研究提出了誘導(dǎo)期靜脈注射繼之給予口服維持治療的抗真菌治療策略。兩性霉素B或棘白菌素僅有靜脈注射劑型，可用于唑類(lèi)藥物的替代治療。CPA患者短期（2-4）周靜脈注射米卡芬凈與靜脈注 射 伏 立 康 唑 等 效，安全性明顯提高。靜脈注射兩性霉素B對(duì)CPA

15、患者的療效有限甚至無(wú)效。,三、CPA空洞的局部治療,如果不能選擇手術(shù)切除控制反復(fù)發(fā)生的咯血，對(duì)沒(méi)有出血傾向的患者可考慮空洞內(nèi)灌注抗真菌藥物治療曲霉菌。灌注可通過(guò)氣管內(nèi)插管在纖維支氣管鏡的引導(dǎo)下，或通過(guò)經(jīng)皮經(jīng)胸壁穿刺或?qū)Ч苤萌牒咕虻目斩磧?nèi)來(lái)實(shí)現(xiàn)。用于灌注的藥物包括兩性霉素B、唑類(lèi)藥物（咪康唑、伊曲康唑）、碘化鈉和制霉菌素。治療成功標(biāo)準(zhǔn)：患者咯血停止，疼痛緩解，痰培養(yǎng)曲霉菌轉(zhuǎn)陰，曲霉菌抗體滴度下降，偶爾曲霉菌球縮小甚至消失。,四

16、、糖皮質(zhì)激素治療和CPA,患者如 果 有 基 礎(chǔ) 疾 病 如 結(jié) 節(jié) 病、類(lèi) 風(fēng) 濕 關(guān) 節(jié) 炎、COPD、ABPA或哮喘，可能依賴(lài)于包括糖皮質(zhì)激素的免疫抑制治療，在給予充分的抗真菌治療的前提下，根據(jù)病情需要，可考慮應(yīng)用強(qiáng)的松5-30mg/d。,五、γ-干擾素免疫治療,CPA通常存在許多微妙的免疫缺陷，小樣本研究顯示γ-干擾素治療后病情穩(wěn)定或改善。但本指南未對(duì)γ-干擾素免疫治療CPA提出建議。,六、CPA咯血的治療,輕度和中度咯血通常

17、氨甲環(huán)酸治療有效。對(duì)中重度咯血的患者，無(wú)論是作為外科手術(shù)前的臨時(shí)性措施，還是作為治療手段，均有必要行栓塞術(shù)。,七、外科手術(shù)治療,外科手術(shù)切除曲霉菌球是對(duì)肺功能足夠好的患者的最終治療選擇。當(dāng)病灶不能被完全手術(shù)切除時(shí)，抗真菌治療可用于防止曲霉膿胸或避免疾病復(fù)。手術(shù)切除單發(fā)曲霉菌球無(wú)真菌菌體物質(zhì)滲漏的無(wú)需輔助性抗真菌治療。如果因?yàn)橥饪剖中g(shù)操作復(fù)雜而可能存在真菌菌體物質(zhì)滲漏，在手術(shù)前數(shù)周可給予抗真菌藥物。術(shù)后抗真菌治療可以遵循以下原則

18、：術(shù)前或術(shù)后真菌培養(yǎng)是否陽(yáng)性；或在切除的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)是否可見(jiàn)真菌菌絲；圍手術(shù)期病變清除困難，具有病變波及臨近肺段和（或）胸 膜 的 風(fēng) 險(xiǎn)；次 優(yōu) 手 術(shù)，遺有殘留病。,隨訪,開(kāi)始抗真菌治療后每3-6個(gè)月進(jìn)行一次隨訪。CPA改善的征象為胸膜增厚減少，空洞內(nèi)物質(zhì)減少，空腔內(nèi)壁變的更為光滑，結(jié)節(jié)變小，或空洞周邊實(shí)變組織變小。如果單發(fā)結(jié)節(jié)沒(méi)有被完全切除，需密切隨訪病變的演變，每間隔3個(gè)月監(jiān)測(cè)定量曲霉菌IgG、炎癥指標(biāo)和影像學(xué)的動(dòng)態(tài)變化，以決定