微炎癥狀態(tài)患者

1、珠海健帆生物科技有限公司,維持性血液透析患者的 微炎癥狀態(tài)及其對策,www.jafron.com,內容提要,,,,維持性血液透析現(xiàn)狀及并發(fā)癥,1,,,了解微炎癥狀態(tài),2,,,微炎癥狀態(tài)的臨床對策,3,www.jafron.com,美國終末期腎病替代治療人數(shù),www.jafron.com,,,,,,,

2、,2001年,2002年,30700,,33860,,,,,,37534,51120,41350,45650,65074,118102,2005年,2003年,2004年,2006年,2007年,2008年,我國終末期腎病維持性血液透析治療人數(shù),www.jafron.com,,維持性血液透析常見并發(fā)癥,營養(yǎng)不良,,www.jafron.com,維持性血液透析患者慢性炎癥概況,,不同國家維持性血液透析患者慢性炎癥反應的發(fā)生率,www.ja

3、fron.com,微炎癥狀態(tài)是指一種非微生物感染引起的、低強度、慢性進展性非顯性炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥標志蛋白及炎性細胞因子輕度持續(xù)增高，并因此導致患者各種并發(fā)癥。,維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)概況,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)與微生物感染引起的全身急性炎癥是不同的疾病，微炎癥狀態(tài)是多種因素作用的結果，炎癥反應輕微而持久，抗生素治療效果差。,維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)概況,微炎癥狀態(tài)≠微生物感染,www.

4、jafron.com,微炎癥狀態(tài)發(fā)生的原因,,慢性腎功能衰竭,血液透析相關因素,微炎癥狀態(tài),其他因素,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)發(fā)生原因之慢性腎衰竭,各種原發(fā)及繼發(fā)腎臟疾病均存在機體免疫功能異常，始終都伴隨著炎性因子的異常表達。體內代謝紊亂，而隨著腎臟清除率的不斷下降，導致代謝所產生的毒素及細胞因子排泄障礙，各種毒素水平逐步升高，均可以促進炎癥的發(fā)生發(fā)展。,CRF,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)發(fā)生原因之血液透

5、析相關因素,透析膜的生物不相容性：透析膜的生物不相容性指血液與透析膜接觸后引起補體、白細胞、單核細胞的變化，以及細胞因子、血管活性物質的釋放，凝血功能、β2微球蛋白以及其他方面的改變，導致出現(xiàn)相應的臨床癥狀。透析液的污染：若透析液被細菌污染，雖然透析膜為半透膜，細菌不能直接通過，但細菌的代謝產物可逆向濾過及擴散至血液側，釋放的致熱原刺激單核細胞產生大量炎癥因子。血管通路的存在及使用：血管通路尤其是靜脈留置導管的感染是一個不容忽視的問

6、題，如中心靜脈留置導管、動靜脈瘺處的隱匿感染及反復穿刺可導致炎癥細胞的激活產生大量的細胞因子，從而參與微炎癥狀態(tài)的維持。,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)發(fā)生原因之其他因素,細菌與病毒的持續(xù)感染容量負荷過多與充血性心力衰竭。氧化應激脂質代謝異常鐵負荷過度基因水平的調節(jié),www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)對預后的影響,微炎癥狀態(tài)本身并沒有明顯的癥狀，但它是腎衰竭多種嚴重并發(fā)癥的主要原因，引起和加重動脈硬化，導致腎

7、衰竭患者心腦血管事件發(fā)生率增加，導致營養(yǎng)不良，引起營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化（MIA） 綜合征，使生活質量降低和病死率增加。,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)和營養(yǎng)不良 炎癥因子直接抑制胃腸系統(tǒng)的消化與吸收，間接通過厭 食中樞引起患者食欲下降，造成營養(yǎng)不良。 炎癥反應引起機體主動活動減少。 炎性細胞因子加速蛋白，尤其是肌肉蛋白的分解代謝。 升高的炎癥因子可以促進瘦素分泌，介導食欲下降。,微炎癥狀態(tài)對預后的影響

8、,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)與尿毒癥相關性貧血：炎癥因子可抑制骨髓紅細胞生成，減少內源性促紅細胞生成素形成，導致對外源性紅細胞生成素的抵抗，誘發(fā)腸道出血,并可導致鐵代謝紊亂(腸道鐵吸收減少、鐵蛋白生成增加、轉鐵蛋白生成減少)。,微炎癥狀態(tài)對預后的影響,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)與胰島素抵抗：微炎癥狀態(tài)可能通過某種途徑導致胰島素受體或受體后缺陷而加重胰島素抵抗。,微炎癥狀態(tài)對預后的影響,www.jafron.c

9、om,微炎癥狀態(tài)與腎病進展：微炎癥反應時，引起炎癥性損傷，最終導致細胞外基質在腎臟沉積，腎臟纖維化形成，腎臟結構和功能受損，腎小管周圍毛細血管堵塞、有效腎單位大量減少、腎小球濾過率進一步降低，腎功能進行性惡化。,微炎癥狀態(tài)對預后的影響,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的觀察指標,急性反應時相蛋白 C - 反應蛋白(CRP)血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid a protein, SAA)纖維蛋白原細胞因子的活

10、化白細胞介素- 1 ( IL - 1) 白細胞介素- 6 ( IL - 1)腫瘤壞死因子- α( TNF - α),www.jafron.com,CRP 是肝臟在炎癥刺激時產生，參與局部或全身的炎癥反應?？煞从郴颊唧w內炎癥的活動程度，是微炎癥狀態(tài)時的一項客觀敏感的指標，也是機體存在細胞因子激活的標志。 微炎癥狀態(tài)時，機體CRP明顯增高( > 8 mg/ L)，但是不超過10～15 mg/ L，這是判

11、斷微炎癥反應狀態(tài)的標志。,微炎癥狀態(tài)的觀察指標,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的對策,改善透析膜生物相容性改善透析用水和透析液質量藥物治療組合型人工腎,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的對策,改善透析膜生物相容性 通過膜的修飾、改變膜的通透性、透析器復用等方面提高透析器生物相容性。,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的對策,改善透析用水和透析液質量 采用超純透析液進行透析，可以減少

12、細胞因子釋放，降低炎癥反應。 目前尚沒有關于ESRD 維持性血液透析慢性微炎癥狀態(tài)和長期并發(fā)癥中，透析液微生物質量是否是一個原因的結論，也不知道透析液純度和患者臨床結果之間是否有量效關系。,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的對策,藥物治療 抗炎癥治療藥物包括抗細胞因子（如抗體IL-1受體拮抗劑、TNF受體等）、他汀類、RAS系統(tǒng)阻斷劑等，正處于積極地實驗探索階段，有待進一步觀察，目前尚未被推薦于臨

13、床應用。,www.jafron.com,PiorryHeritier,,尿毒癥概念,1840年,200余種毒素,尿毒癥癥狀,機體代謝紊亂,細胞與組織器官結構損傷與功能失常,,尿毒癥毒素與血液透析并發(fā)癥,www.jafron.com,1. 尿毒癥患者濃度水平明顯高于正常人 2. 有明確的理化性質與分子結構3. 與特異的尿毒癥癥狀明確相關 4. 可在動物模型再現(xiàn)尿毒癥癥狀或組織細 胞損傷現(xiàn)象5. 清除該物質時可減輕或緩解尿毒

14、癥癥狀,尿毒癥毒素的特征,www.jafron.com,,,,,小分子水溶性溶質,與蛋白質結合的小分子化合物,中分子物質,蛋白質類,尿毒癥毒素,尿毒癥毒素,www.jafron.com,與微炎癥狀態(tài)相關的尿毒癥毒素,,,,,,,TNF-α,IL-1,IL-6,CRP,Hcy,AGEs,微炎癥狀態(tài),www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關的尿毒癥毒素,同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 是一種含巰基的非必需氨基酸

15、，是由甲硫氨酸脫氨基后形成的，本身是小分子物質，但在人體與蛋白質結合。Hcy可以促進炎癥的發(fā)生發(fā)展，是心血管疾病一個獨立的危險因素。,www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關的尿毒癥毒素,終末糖基化產物(advanced glycosylation end products，AGEs) 是體內多種蛋白質的氨基酸、脂質和脂蛋白經(jīng)非酶促糖基化反應產生的終末產物。AGEs可以刺激細胞產生活性氧物質，激活單核細胞，引發(fā)炎癥

16、，而炎癥又可以使AGEs的產生增加。,www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關的尿毒癥毒素,C-反應蛋白(c-reacting protein, CRP)　　是經(jīng)典的急性時相蛋白。由肝臟合成、分泌，其濃度在急性炎癥的早期可急劇升高，慢性炎癥時也明顯升高,是判斷炎癥反應的敏感指標，同時CRP也是炎癥反應作用于機體的重要環(huán)節(jié)?！　RP是由5個結構 相同的未糖基化多肽亞單位連接而成，其

17、 亞單位由187個氨基酸組成，電鏡下呈環(huán)狀 對稱的五面體。,www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關的尿毒癥毒素,IL-1、IL-6、 TNF-α 　 均是由免疫細胞和相關細胞產生的高活性、多功能小分子蛋白質，IL - 1 分子量17. 5kDa，IL - 6 分子量26kDa ，TNF-α 分子量為17kDa，單體多與相對分子量為27～33kDa的可溶性受體結合，具有活性的TNF以三聚體形

18、式存在。 在細胞分化發(fā)育、免疫調節(jié)、炎癥反應、造血功能中發(fā)揮重要作用。,www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關的尿毒癥毒素,IL-1、IL-6、 TNF-α 腎功能減低時毒素儲留及氧化應激、液體超負荷、透析生物不相容等因素致使機體的免疫應答發(fā)生改變，刺激細胞合成與釋放炎性細胞因子，呈現(xiàn)出促炎癥狀態(tài)；此外由于腎小球濾過率降低而清除減少導致全身微炎癥狀態(tài)。炎癥因子可以抑制白蛋白的合成，抑制肌肉蛋白

19、質的合成，增加骨骼肌的分解代謝。還可以通過抑制食欲和改變進食行為，促進營養(yǎng)不良的發(fā)生。,www.jafron.com,Hcy分子量121Da，但大多與蛋白結合。AGEs2000～ 6000Da，且多與蛋白結合。而CRP分子量105kDa， IL - 1 分子量17. 5kDa， IL - 6 分子量26kDa , TNF-α分子量為17kDa。單純血液透析對這些毒素清除效果較差，清除速率遠小于其產生速率，透析后血漿中水平仍很高。,與營養(yǎng)

20、不良相關的尿毒癥毒素清除,www.jafron.com,組合型人工腎,血液灌流(hemoperfution，HP)，又名血液吸附。是血液藉助體外循環(huán)，引入裝有固定吸附劑的容器中，以吸附清除外源性和內源性的毒物，達到血液凈化的一種治療方法。2004年加拿大麥吉爾大學張明瑞教授在“世界血液灌流的現(xiàn)狀和新技術”學術報告中提出了： 組合型人工腎(HD+HP),www.jafron.com,血液透析聯(lián)合血液灌流，

21、優(yōu)勢互補，全面清除終末期腎病的代謝產物、毒物、致病因子以及調節(jié)水、電解質平衡，從而達到內環(huán)境的平衡。,組合型人工腎,www.jafron.com,不同血液凈化方式對蛋白結合毒素的清除作用,透析＋灌流 彌散吸附 高 高 高,www.jafron.com,組合型人工腎對微炎癥狀態(tài)相關毒素的清除,,HP+HD,HD,Hcy,,,清除率,煙臺市萊陽中心醫(yī)院,,,

22、,www.jafron.com,組合型人工腎對微炎癥狀態(tài)相關毒素的清除,,HP+HD,HD,AGEs,,,清除率,煙臺市萊陽中心醫(yī)院,,,,www.jafron.com,組合型人工腎對微炎癥狀態(tài)相關毒素的清除,,HP+HD,HD,IL-6,,,清除率,山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院,,,,www.jafron.com,組合型人工腎對微炎癥狀態(tài)相關毒素的清除,,HP+HD,,HD,TNF- α,,,清除率,山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院,,

23、,www.jafron.com,組合型人工腎對微炎癥狀態(tài)相關毒素的清除,,HP+HD,,HD,CRP,,,清除率,山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院,,,www.jafron.com,組合型人工腎對微炎癥狀態(tài)相關毒素的清除,,HP+HD,,HD,CRP,,,清除率,南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院,,,www.jafron.com,組合型人工腎的治療方案,治療原則：預防為主 治療為輔 中大分子毒素、蛋白結合毒素的致病作用是一個長期蓄積

24、的結果，引起的并發(fā)癥普遍在3～5年左右發(fā)生，故對尿毒癥相關的中大分子毒素、蛋白結合毒素宜早期進行干預以延緩并發(fā)癥的發(fā)生、改善預后。,www.jafron.com,組合型人工腎的治療方案,對終末期腎病患者進行常規(guī)HD的基礎上，根據(jù)患者的病情選擇以下治療方案的其中一種進行HD＋HP?！〕Ｒ?guī)治療方案 （預防）維持治療方案,www.jafron.com,組合型人工腎的治療方案,常規(guī)治療方案 　　使用的第一個月每周治療一次,持續(xù)一個

25、月后每　　　　　兩個星期治療一次，待病情得到完全控制后可改為維　　　　持治療方案。適應癥 　　透析年數(shù)較長,出現(xiàn)并發(fā)癥(如營養(yǎng)不良、皮膚瘙 癢、周圍神經(jīng)病變等)的患者。,www.jafron.com,組合型人工腎的治療方案,（預防）維持治療方案 　　每兩到四個星期治療一次 。適應癥透析年數(shù)比較短,未出現(xiàn)并發(fā)癥或并發(fā)癥比較輕微。預防中大分子毒素、蛋白結合類毒素蓄積的治療。經(jīng)沖擊治療、常規(guī)治療后病情