濾泡型淋巴瘤

1、濾泡型淋巴瘤的治療,,濾泡型淋巴瘤,惰性淋巴瘤，只有極少數(shù)早期患者有治愈可能治療目的是緩解疾病所導(dǎo)致的不良癥狀，對(duì)于進(jìn)展緩慢的無(wú)癥狀患者，可以采用等待觀察的方法ⅠⅡ期患者可以采用單純放療，尚無(wú)充分證據(jù)顯示聯(lián)合放化療的優(yōu)越性化療是針對(duì)ⅢⅣ期患者的主要治療模式，常用方案為CVP，但尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案在原有化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗可增加療效，而放射免疫藥物初步顯示出一定的治療作用,濾泡型淋巴瘤,濾泡型淋巴瘤是僅次于彌漫大B細(xì)胞淋巴

2、瘤的亞型最常見的惰性淋巴瘤: 在歐美國(guó)家中，濾泡型淋巴瘤占22~35%，但在亞洲國(guó)家這一比例略低根據(jù)細(xì)胞大小和中心母細(xì)胞的比例可分為3級(jí)，其中III級(jí)又稱為大細(xì)胞濾泡型淋巴瘤。由于III級(jí)濾泡型淋巴瘤具有較為惡性的生物學(xué)行為和不良預(yù)后，多數(shù)腫瘤學(xué)家參照彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的方案來(lái)治療這一亞型，通常需要使用包含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案此外，大約有20%的濾泡型淋巴瘤會(huì)轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，這部分患者同樣需要更積極的化療,預(yù)后因素,

3、國(guó)際公認(rèn)的預(yù)后因素稱為濾泡型淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（Follicular Lymphoma International Prognostic Index，F(xiàn)LIPI）該研究分析了4167例濾泡型淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)了五項(xiàng)不良預(yù)后指標(biāo): 年齡大于60歲，Ⅲ/Ⅳ期，血紅蛋白小于12克，累及淋巴結(jié)區(qū)域超過(guò)4個(gè)以及LDH高于正常水平,預(yù)后因素,表1 FLIPI與預(yù)后的關(guān)系 累計(jì)不良

4、 5年總 10年總 預(yù)后因素 存活率 存活率低危組 0~1 91% 71%中危組 2 78% 56%高危組 ≥3 53%

5、 36%,抗腫瘤治療指征,惡性程度較低，中位存活期可長(zhǎng)達(dá)8~10年治療指征包括：具有疾病所致的局部癥狀如腫塊壓迫等疾病發(fā)展損害了正常的器官功能具有B癥狀淋巴結(jié)外器官累及引起的癥狀如胸腔積液等由于骨髓浸潤(rùn)，自身免疫性溶血性貧血和脾功能亢進(jìn)所導(dǎo)致的造血功能下降患者的選擇,早期,由于僅有15~20%的濾泡型淋巴瘤患者初診時(shí)表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ期，并且其中很大一部分患者缺乏需要馬上接受治療的疾病相關(guān)癥狀，因此迄今為止并無(wú)針對(duì)這一人

6、群的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)濾泡型淋淋巴瘤是一種對(duì)放療非常敏感的腫瘤，Ⅰ/Ⅱ期患者往往僅需要放療就可以緩解癥狀，其中一小部分還有治愈的可能,早期,在早期濾泡型淋巴瘤的治療領(lǐng)域，有關(guān)聯(lián)合放化療的作用尚無(wú)定論此外，還有一項(xiàng)早期的回顧性研究也報(bào)道了聯(lián)合治療在無(wú)復(fù)發(fā)存活期上的優(yōu)勢(shì)但總體來(lái)說(shuō)，在缺乏Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的背景下，對(duì)于早期患者，單純放療是一個(gè)理想的選擇,進(jìn)展期,在一項(xiàng)研究中，309例沒(méi)有癥狀的Ⅲ/Ⅳ期惰性非霍奇金淋巴瘤（65%為濾泡型）

7、隨機(jī)接受了苯丁酸氮芥（Chlorambucil）的治療，或者僅僅等待觀察直至出現(xiàn)癥狀才開始治療10年的隨訪顯示，無(wú)論是疾病相關(guān)還是總存活率兩組均無(wú)差別。在等待觀察組中，19%的患者10年內(nèi)不需要治療，這一比例在70歲以上和以下的患者中分別達(dá)到40%和16%。,進(jìn)展期,絕大多數(shù)的初治濾泡型淋巴瘤患者為進(jìn)展期（Ⅲ/Ⅳ期），除了其中一小部分成功接受造血干細(xì)胞移植的患者，總體來(lái)說(shuō)是不可治愈性疾病由于濾泡型淋巴瘤具有一個(gè)緩慢的自然病程，并

8、且一部分患者還會(huì)發(fā)生自發(fā)性的腫塊退縮，因此對(duì)于沒(méi)有癥狀的進(jìn)展期，特別是老年患者，等待觀察是一個(gè)合理選擇,化療,濾泡型淋巴瘤是一種對(duì)化療敏感的腫瘤，常用的化療方案包括傳統(tǒng)的以烷化劑為主的單藥和聯(lián)合方案以及新興的嘌呤類藥物，主要包括福達(dá)拉濱（Fludarabine）以往，針對(duì)濾泡型淋巴瘤最常用的化療方案是單藥苯丁酸氮芥或CVP（表2），兩者均可以取得50~60%的緩解率和1.5~2年的緩解期。其后，包括CHOP，ProMACE/CytaB

9、OM（表2）等更積極的方案加入到這一治療領(lǐng)域，試圖提高存活率,表2 常用的傳統(tǒng)化療方案 (1),方案 用法 間隔苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥 0.1~0.2mg/kg·day 持續(xù) CVP 環(huán)磷酰胺 750mg/m2, day 1

10、 長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2, day 1 強(qiáng)的松 100mg/m2, days 1~5 3周 CHOP 環(huán)磷酰胺 750mg/m2, day 1 長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2, day 1 阿霉素 50mg/m2, day

11、1 強(qiáng)的松 100mg/m2, days 1~5 3周,表2 常用的傳統(tǒng)化療方案 (2),方案 用法 間隔 ProMACE 強(qiáng)的松 60mg/m2 days 1~14 /CytaBOM 阿霉素 25mg/

12、m2 day 1 環(huán)磷酰胺 650mg/m2 day 1 依托泊苷 120mg/m2 day 1

13、 阿糖胞苷 300mg/m2 day 8 博來(lái)霉素 5U/m2 day 8 長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2 day 8 甲氨蝶呤 120mg/m2 day 8

14、 甲酰四氫葉酸 25mg/m2 q6h ×6次 （在甲氨蝶呤24h以后開始） 復(fù)方新諾明 1片 bid days 1~21 3周,,那些多藥的聯(lián)合方案雖然可能提高緩解率和無(wú)進(jìn)展存活率，但對(duì)總存活率沒(méi)有作用，相反導(dǎo)致更多的毒副反應(yīng)

15、在一項(xiàng)早期的SWOG試驗(yàn)中，在CVP聯(lián)合博來(lái)霉素方案的基礎(chǔ)上加入阿霉素，并沒(méi)有在存活率上取得任何優(yōu)勢(shì)?？紤]到蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性，也限制了該藥物的使用,福達(dá)拉濱,一種新型的嘌呤類藥物，在多種惰性非霍奇金淋巴瘤的治療上取得了不錯(cuò)的效果最初，福達(dá)拉濱主要用于治療復(fù)發(fā)的濾泡型淋巴瘤，特別是那些不適合進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者在一項(xiàng)小樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，91例復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤（78%為濾泡型）患者接受了福達(dá)拉濱單藥（表3）或CVP方案

16、的治療結(jié)果顯示，兩組在緩解率和中位存活期上并無(wú)差別，但是福達(dá)拉濱提高了近2個(gè)月的無(wú)進(jìn)展存活期（11比9.1個(gè)月，P=0.03）。但福達(dá)拉濱組的粒細(xì)胞下降比例明顯較多，并且有3例治療相關(guān)性死亡,表3 包含福達(dá)拉濱的化療方案,方案 用法 間隔福達(dá)拉濱 單藥福達(dá)拉濱 25mg/m2, days 1~5

17、 4周FND 福達(dá)拉濱 25mg/m2, days 1~3 米托蒽醌 10mg/m2, day 1 地塞米松 20mg days 1~5 4周FCM 福達(dá)拉濱 25mg/m2, days 1~3 環(huán)磷酰胺

18、200mg/m2, days 1~3 米托蒽醌 8mg/m2, day 1 4周,,近期，歐洲的一項(xiàng)多中心研究評(píng)價(jià)了福達(dá)拉濱在一線治療中的作用。381例初治的惰性淋巴瘤（61%為濾泡型）患者隨機(jī)接受了最多八個(gè)療程福達(dá)拉濱單藥或CVP方案的治療經(jīng)過(guò)中位79個(gè)月的隨訪，福達(dá)拉濱組的完全緩解率和總緩解率（39%和70%均優(yōu)于CVP組（15%和52%，P<

19、0.001），但在5年無(wú)進(jìn)展存活率和總存活率上2組均無(wú)差別,,由于在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到福達(dá)拉濱和烷化劑及蒽環(huán)類藥物有協(xié)同作用，多種聯(lián)合化療方案應(yīng)運(yùn)而生，如FND和FCM等（表3）雖然與單藥相比，聯(lián)合方案的總緩解率可提高至90%左右，但中存活率并沒(méi)有改善。值得注意的是，這些聯(lián)合方案的骨髓抑制毒性較強(qiáng)，并且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的感染發(fā)生，特別是機(jī)會(huì)性感染如肺孢子蟲性肺炎和皮膚帶狀皰疹，因此大多需要預(yù)防性口服復(fù)方新諾明綜上所述，雖然福達(dá)拉濱在治療濾

20、泡型淋巴瘤方面有一定的效果，但考慮其累積性的骨髓毒性，尤其會(huì)影響今后可能的造血干細(xì)胞動(dòng)員，因此主要適用于那些不考慮移植的復(fù)發(fā)患者,干擾素,干擾素很早就用于濾泡型淋巴瘤的治療，既可以與化療聯(lián)合使用，也可以用作化療以后的維持治療迄今為止，大部分的對(duì)照試驗(yàn)[13~17]證明了干擾素可以在傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上提高無(wú)復(fù)發(fā)存活期，其中2項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)改善了總存活率。但是在最大樣本的SWOG[18]試驗(yàn)中，在化療基礎(chǔ)上結(jié)合干擾素維持治療，對(duì)于無(wú)復(fù)發(fā)存活率和總

21、存活率均無(wú)幫助。近期，一項(xiàng)薈萃分析[19]問(wèn)世，證明了干擾素在改善生存上的作用，但是該結(jié)論是建立在所選試驗(yàn)存在顯著性內(nèi)部差異的基礎(chǔ)上，因此結(jié)果并不十分可靠近年來(lái)，利妥昔單抗越來(lái)越多的應(yīng)用至濾泡型淋巴瘤的治療之中，干擾素在此基礎(chǔ)上的額外作用并不清楚。另外，考慮到約三分之一使用干擾素的患者會(huì)發(fā)生Ⅲ/Ⅳ度的毒副反應(yīng)，因此無(wú)論是作為聯(lián)合還是維持治療，干擾素都不應(yīng)該常規(guī)使用,利妥昔單抗,利妥昔單抗（Rituximab）是一種針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面抗

22、原——CD20的人鼠嵌合單克隆抗體，主要通過(guò)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒反應(yīng)（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞毒反應(yīng)來(lái)殺滅腫瘤細(xì)胞。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，可能與逆轉(zhuǎn)BCL-2基因蛋白的功能有關(guān),單藥,利妥昔單抗最先用于復(fù)發(fā)的濾泡型淋巴瘤患者，顯示出一定的治療效果和良好的耐受性。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，57例（95%為濾泡型）復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者接受了利妥昔單抗的治療（375mg/m2，每周1次，連用4次）。結(jié)果顯示，總的緩解率為40%

23、，其中完全緩解率11%；無(wú)進(jìn)展存活期達(dá)到18個(gè)月，高于歷史對(duì)照水平；治療的毒副反應(yīng)輕微，并且沒(méi)有人抗鼠抗體產(chǎn)生,,其后，利妥昔單抗很快進(jìn)入到一線治療領(lǐng)域，特別是針對(duì)那些惡性程度低，腫瘤負(fù)荷小以及疾病發(fā)展較慢的患者Colombat等采用上述方案治療了50例Ⅱ~Ⅳ期的濾泡性淋巴瘤患者，排除了具有巨大腫塊，B癥狀，器官壓迫，胸腹腔積液以及LDH和β-2微球蛋白升高的患者。該方案獲得了73%的總緩解率和20%的完全緩解率，僅有2例III 度毒

24、性發(fā)生在另一項(xiàng)針對(duì)57例III/Ⅳ期的Ⅰ級(jí)濾泡性淋巴瘤患者的試驗(yàn)中，同樣采用每周一次的利妥昔單抗治療，總緩解率和完全緩解率分別為72%和36%，無(wú)復(fù)發(fā)存活期達(dá)到驚人的2.2年。在亞組分析中，對(duì)于那些LDH升高的患者，總緩解率和無(wú)復(fù)發(fā)存活期僅為33%和6個(gè)月，因此作者建議這部分患者不適合利妥昔單抗的單藥治療,,綜上所述，在緩解率方面，利妥昔單抗單藥治療與傳統(tǒng)化療相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)，并且作用相對(duì)緩慢。鑒于其較輕的毒副反應(yīng)，可以適用于腫瘤相關(guān)癥狀

25、輕微或者不能耐受化療的患者。,聯(lián)合化療,由于在針對(duì)進(jìn)展型非霍奇金淋巴瘤治療中，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案取得了令人矚目的治療效果，因此在濾泡型淋巴瘤治療領(lǐng)域，隨著Ⅱ期臨床試驗(yàn)的的順利完成，多項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究得以展開。在一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)[25]中，321例初治的ⅢⅣ期濾泡型淋巴瘤患者隨機(jī)接受了八個(gè)療程CVP或者R-CVP方案（表4）的治療。結(jié)果顯示，在CVP基礎(chǔ)上加入利妥昔單抗不但提高了緩解率（81%比57%，P<0.00

26、01），而且改善了無(wú)進(jìn)展存活期（27比7個(gè)月，P<0.0001），但是預(yù)測(cè)的總存活期沒(méi)有差別。,表4 利妥昔單抗聯(lián)合化療的方案,方案 用法 間隔單藥 利妥昔單抗 375mg/m2, 每周1次 連用4次R-CVP 利妥昔單抗 375mg/m2,

27、 day 1 環(huán)磷酰胺 750mg/m2, day 1 長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2, day 1 強(qiáng)的松 100mg/m2, days 1~5 3周R-CHOP 利妥昔單抗 375mg/m2, day 1 環(huán)磷酰胺

28、 750mg/m2, day 1 長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2, day 1 阿霉素 50mg/m2, day 1 強(qiáng)的松 100mg/m2, days 1~5 3周,維持治療,近年來(lái)，許多腫瘤學(xué)家試圖針對(duì)那些初次治療后緩解和穩(wěn)定的患者給予利妥昔單抗維持治療，希望可以延長(zhǎng)無(wú)復(fù)

29、發(fā)存活期，進(jìn)而提高總存活率。 首先在瑞士的一項(xiàng)研究[27]中，202例初治或復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤患者先接受了利妥昔單抗的單藥治療（表4），其后151例療效為緩解或穩(wěn)定的患者隨機(jī)接受了利妥昔單抗維持治療（375mg/m2，每2個(gè)月1次，連用4次）或者不做治療。經(jīng)過(guò)35個(gè)月的初步隨訪，維持治療延長(zhǎng)了無(wú)不良事件存活期（23比12個(gè)月，P=0.02），該項(xiàng)指標(biāo)的優(yōu)勢(shì)在初治患者中尤為突出（P=0.009）,,隨后在ECOG組織的一項(xiàng)試驗(yàn)中，

30、303例經(jīng)CVP方案治療后緩解或穩(wěn)定的患者隨機(jī)接受了利妥昔單抗維持治療（375mg/m2，每周一次，連續(xù)4周；每6個(gè)月一個(gè)療程，連用4次）或者定期隨訪。初期的報(bào)告顯示，維持治療顯著延長(zhǎng)了2年和4年的無(wú)進(jìn)展存活率（2年：74%比42%；4年：58%比34%），而預(yù)測(cè)的2年總存活率分別是95%和91%，其差別還有待于長(zhǎng)期隨訪的驗(yàn)證目前看來(lái)，無(wú)論對(duì)于以往是否接受過(guò)利妥昔單抗治療的患者，維持治療均可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展存活期，但對(duì)于總生存的影響還需要

31、長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果才能加以判斷,替伊莫單抗（Ibritumomab）,是一種與釔-90結(jié)合的放射性同位素藥物，由于釔-90發(fā)射β射線，并且半衰期較短（64小時(shí)），因此可以在門診安全使用經(jīng)過(guò)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)驗(yàn)證了替伊莫單抗的安全性和有效性后，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)隨后展開，143例復(fù)發(fā)和難治的惰性或轉(zhuǎn)化性非霍奇金淋巴瘤患者（79%為濾泡型）隨機(jī)接受了利妥昔單抗（常規(guī)4周方案）或單次替伊莫單抗（0.4mCi/kg）的治療。結(jié)果顯示，替伊莫單抗組獲得了8

32、0%和30%的總緩解率和完全緩解率，顯著高于利妥昔單抗組（56%和16%），但是無(wú)進(jìn)展存活期兩組沒(méi)有區(qū)別。毒性上，替伊莫單抗的骨髓移植作用非常明顯，有近60%的患者發(fā)生了Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞和血小板下降，但并無(wú)治療相關(guān)性死亡。盡管替伊莫單抗的骨髓毒性十分明顯，但并非是不可逆的，至少在一項(xiàng)回顧性分析[30]中闡明了這一點(diǎn),托西莫單抗（Tositumomab）,是一種與碘-131結(jié)合的放射性同位素藥物。由于其具有很長(zhǎng)的半衰期（8天），而且除

33、了β射線外，碘-131還發(fā)射穿透力強(qiáng)的γ射線，因此對(duì)接受治療的患者需要進(jìn)行短暫隔離 在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[31]中，76例初治的濾泡性淋巴瘤患者接受了托西莫單抗的治療（劑量相當(dāng)于全身照射75cGy）。經(jīng)過(guò)5年的隨訪，總緩解率和完全緩解率分別為95%和75%，5年總存活率和無(wú)進(jìn)展存活率分別為89%和59%。毒性上，34%和17%的患者分別發(fā)生了Ⅲ/Ⅳ度的中性粒細(xì)胞和血小板下降，但是沒(méi)有發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏和治療相關(guān)性住院發(fā)生。雖然在該試驗(yàn)中，

34、托西莫單抗取得了令人矚目的的治療效果，但不可否認(rèn)試驗(yàn)人群是高度選擇的，如中位年齡只有49歲，70%的患者為Ⅰ級(jí)，診斷至開始治療的間隔長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月等，這些都是預(yù)后良好的指標(biāo)。,,另一項(xiàng)試驗(yàn)[32]采用托西莫單抗聯(lián)合化療的方案，也取得了不俗的治療效果。90例初治的濾泡型淋巴瘤患者先接受了六個(gè)療程CHOP方案，治療結(jié)束4~8周后再接受托西莫單抗。結(jié)果顯示，總緩解率和完全緩解率分別為90%和67%，2年總存活期和無(wú)進(jìn)展存活期分別為97%和81%。

35、經(jīng)過(guò)分析，在CHOP后沒(méi)有達(dá)到完全緩解的47例患者中，57%在接受托西莫單抗后取得了完全緩解，這顯示了托西莫單抗在化療以外的治療優(yōu)勢(shì)。,,在針對(duì)以往利妥昔單抗治療失敗的患者，托西莫單抗仍然顯示出較強(qiáng)的治療效力。在一項(xiàng)試驗(yàn)[33]中，40例濾泡型，惰性和轉(zhuǎn)化的非霍奇金淋巴瘤患者接受了托西莫單抗的治療，所有患者以前均接受過(guò)利妥昔單抗治療并且入組伴有進(jìn)展性疾病。3.3年的隨訪顯示，總緩解率和完全緩解率分別達(dá)到65%和38%，中位無(wú)進(jìn)展存活期為

36、10.4個(gè)月。對(duì)于不含有巨大腫塊（≤7cm）的21例ⅠⅡ級(jí)濾泡型患者，總緩解率和完全緩解率分別為86%和57%，3年無(wú)進(jìn)展存活率為48%。,,雖然上述兩種放射免疫藥物在濾泡性淋巴瘤方面有不錯(cuò)的治療前景，但是不可忽視其所致的骨髓毒性。對(duì)于伴有骨髓浸潤(rùn)或以往骨髓放療范圍超過(guò)25%的患者，不應(yīng)使用放射免疫治療。此外，遠(yuǎn)期毒性如第二原發(fā)血液系統(tǒng)惡性疾病還有待于長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果才能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。,干細(xì)胞移植,在濾泡型淋巴瘤治療領(lǐng)域，干細(xì)胞移植的研究開

37、展較晚，主要是出于對(duì)骨髓腫瘤細(xì)胞污染的擔(dān)憂以及較高的治療相關(guān)死亡率。近年來(lái)，隨著移植技術(shù)的不斷發(fā)展，多項(xiàng)研究得以開展，希望籍此延長(zhǎng)生存，甚至達(dá)到治愈可能。 由于60~70%濾泡性淋巴瘤患者具有骨髓浸潤(rùn)，因此多項(xiàng)體內(nèi)或體外腫瘤細(xì)胞凈化的方法問(wèn)世，主要使用抗CD20的利妥昔單抗或者最新的托西莫單抗。此外，也有腫瘤學(xué)家推薦使用外周血進(jìn)行采集，因?yàn)榕c骨髓相比較，腫瘤細(xì)胞污染的可能性較低。但是大多數(shù)的有關(guān)試驗(yàn)樣本較小，缺乏對(duì)照，目前尚難定

38、論何種方法較佳。,,自身干細(xì)胞移植的研究最先在復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤中得以應(yīng)用。在迄今為止的唯一一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照[34]中，89例對(duì)化療敏感的濾泡型淋巴瘤患者隨機(jī)接受以下三種治療方案：傳統(tǒng)解救化療，自身移植物凈化的干細(xì)胞移植和不含自身移植物凈化的干細(xì)胞移植。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)化療相比，干細(xì)胞移植顯著延長(zhǎng)了2年無(wú)進(jìn)展存活率（55%比26%，P=0.0009）和4年中存活率（71%比46%，P=0.026）；此外，對(duì)移植物是否進(jìn)行凈化并不影響生存。雖

39、然該試驗(yàn)的結(jié)果令人振奮，但不可否認(rèn)樣本量過(guò)小及其所致的組間危險(xiǎn)因素不均衡性嚴(yán)重降低了結(jié)果的可信度。另外，近年來(lái)由于福達(dá)拉濱以及CD20單抗和放射免疫藥物的出現(xiàn)，傳統(tǒng)化療的治療效果也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。,,近期，針對(duì)初治患者的三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得以報(bào)道，但遺憾的是取得了并不統(tǒng)一的結(jié)果。 在德國(guó)GLSG組織的試驗(yàn)[35]中，440例初治的濾泡型淋巴瘤患者在接受4~6個(gè)療程CHOP樣的化療方案后，達(dá)到完全或部分緩解的患者隨機(jī)接受自體干細(xì)胞

40、移植或者兩個(gè)療程鞏固化療聯(lián)合干擾素維持治療。經(jīng)過(guò)44個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植延長(zhǎng)了5年無(wú)不良事件存活率（65%比33%，P<0.0001），但預(yù)計(jì)總存活率兩組沒(méi)有差別。,,隨后在法國(guó)的一項(xiàng)試驗(yàn)[36]中，172例患者隨機(jī)接受了傳統(tǒng)化療（CHVP聯(lián)合干擾素）或者自身干細(xì)胞移植的治療。5年的隨訪顯示，移植組和化療組的5年無(wú)不良事件存活率分別為60%和48%（P=0.05）；經(jīng)過(guò)亞組分析，移植組在降低復(fù)發(fā)上的優(yōu)勢(shì)僅在高危組（FLIPI

41、≥3）中得以實(shí)現(xiàn)（67%比20%，P=0.018）。在總存活率上，兩組沒(méi)有差別，該作者分析原因可能部分與移植組較高的第二原發(fā)惡性血液系統(tǒng)疾病有關(guān)（8.5%）。,,在另一項(xiàng)法國(guó)的大樣本試驗(yàn)[37]中，首次報(bào)道了自身干細(xì)胞移植在總存活率上的優(yōu)勢(shì)。該試驗(yàn)共隨機(jī)治療了401例初治的濾泡型淋巴瘤患者后發(fā)現(xiàn)，雖然移植組和化療組在7年無(wú)不良事件存活率上的差別并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（45%比36%，P=0.5），但是移植組顯著提高了總存活率（86%比74%，

42、P=0.05）。作者將此反常的現(xiàn)象歸因于兩組間誘導(dǎo)化療的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的不均衡性。,,盡管自身干細(xì)胞移植對(duì)于復(fù)發(fā)和初治濾泡型淋巴瘤患者均取得了不俗的治療效果，但是否可以提高總存活率尚難確定。同時(shí)，近年來(lái)結(jié)合CD20單抗或放射免疫藥物的治療方案大多延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展存活期，而上述隨機(jī)試驗(yàn)均缺乏這一背景。此外，對(duì)于遠(yuǎn)期第二原發(fā)腫瘤的擔(dān)憂也決定了干細(xì)胞移植將有選擇地進(jìn)行，如針對(duì)含有較多不良預(yù)后因素的患者。,治療建議,對(duì)于沒(méi)有疾病相關(guān)癥狀的患者，推薦

43、采用等待觀察的方法，直至有癥狀才開始抗腫瘤治療對(duì)于早期患者，推薦使用單純放療對(duì)于初治的進(jìn)展期患者，推薦R-CVP化療方案；對(duì)于年輕，腫瘤發(fā)展較快，含有較多不良預(yù)后因素的患者，可以考慮R-CHOP方案對(duì)于高齡或不適合化療的初治患者，推薦利妥昔單抗治療對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，如年輕，緩解時(shí)間短，含有較多不良預(yù)后因素，推薦自身干細(xì)胞移植；對(duì)于不適合移植的患者，可以考慮福達(dá)拉濱，抗CD20單抗（利妥昔單抗）或放射免疫藥物（替伊莫單抗或托西莫單抗