酶活性位點非極性口袋的填充對增加結合力和選擇性的作用

1、1酶活性位點非極性口袋的填充對增加結合力和選擇性的作用——《基于結構的藥物設計：探索酶活性位點的非極性口袋的適當?shù)奶畛洹纷x書報告姓名：孫芝琪學號：0558061在藥物設計學課程的學習中，我了解到藥物設計是藥物研究開發(fā)的中心環(huán)節(jié)，其研究內容主要是先導物的衍生和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)的途徑主要有隨即或群集的篩選和基于靶點、結構和性質的合理藥物設計。基于結構的藥物設計，即從配體和靶點的三維結構出發(fā)，以分子識別為基礎，引導先導物發(fā)現(xiàn)走向理性化，能直觀地進行

2、合理設計，借助計算機，根據構效關系（SAR）直接設計藥物（根據靶點3D結構）和間接設計藥物（參考配體理化性質和藥效基團模型）。論文《基于結構的藥物設計：探索酶活性位點的非極性口袋的適當?shù)奶畛洹防没诮Y構的藥物設計的方法研究酶活性位點的非極性口袋的填充。在藥物化學中，酶活性位點的非極性口袋的適當?shù)奶畛鋵τ谠黾咏Y合力和選擇性是很重要的。在藥物設計的學習中，我知道了靶點和配基的鎖鑰理論是藥物設計的基本原理，兩者之間須形狀互補，或通過各自的變

3、構作用以適應對方的構象要求而契合，還需性質互補，如靜電相互作用、氫鍵相互作用、疏水性相互作用等。此外還有溶劑效應的影響，藥物與靶點的協(xié)調運動等。這些都反映了靶點對配體的分子識別要求。藥物受體相互作用方式有相互作用力契合，空間形狀契合和誘導契合。其中誘導契合是在藥物受體相互作用時，具有柔性或可塑性的受體結合部位受藥物的誘導而發(fā)生構象的變化，產生可逆的、互補性的契合。藥物受體相互作用力的類型有范德華力，疏水鍵，氫鍵，離子鍵，偶極偶極相互作用

4、和誘導偶極作用等。受體結合部位是受體中含有的與配體發(fā)生分子間相互作用而結合的部位。首先對這篇論文的內容概括一下。在對發(fā)現(xiàn)有效的酶抑制劑的基于結構的設計方法中，作者在通過占有這些口袋來獲得合適的結合親和力的過程中遇到了各種各樣的挑戰(zhàn)。三環(huán)凝血酶抑制劑的氟掃描發(fā)現(xiàn)了有利的直角偶極C?FC＝O相互作用。有效率的陽離子π鍵互相作用在Xa因子（另一種通過血液階式凝固器的絲氨酸蛋白酶）的S4口袋形成。從兒茶酚O轉甲基酶（一種基于左旋多巴的治療帕金森

5、病的靶點）的單到雙酶作用物抑制劑的轉變，使一個以前從未研究過的疏水口袋開始全面開發(fā)。酶活性位點的口袋的構象預排列對得到結合的親和力是至關重要的。這由類異戊二烯生物合成的非甲戊二羥酸途徑的兩個酶IspE和IspF能證明，這兩個酶是抗瘧的靶點。破壞進入口袋的過程中的水網絡可能造成所有的結合釋放在占有時所獲得的焓，這在志賀氏菌病的靶點的tRNA鳥嘌呤轉糖基酶的研究中已揭示出來了。另一個抗瘧靶點plasmepsinII的活性位點的研究顯示了合適

6、的非極性空穴的填充原則（原本是為合成的主客系統(tǒng)而開發(fā)的）對酶環(huán)境也適用?；诮Y構的配體設計在先導物一代和最優(yōu)化中越來越多地應用，只要大量靶蛋白的結構信息能通過X射線結晶學或核磁共振（NMR）分析。先導物可能活性不強，作用特異性低，也可能藥物代謝動力學性質不佳或存在不良作用、毒性較大而無效。先導物的優(yōu)化是對先導物作結構改造和修飾，以改善藥效學和藥動學性質，獲得療效好、毒副作用小的新藥結構。X射線晶體學和核磁共振是分子三維結構測定的方法。X

7、射線晶體學是通過對衍射的位置、強度計算，讀出原子坐標值，解析結構，得到晶體空間結構。計算機分子模型技術可將上述數(shù)學數(shù)值和符號轉化為高分辨率的分子模型。X射線晶體學測得的是晶體狀態(tài)下的優(yōu)勢構象。核磁共振技術(NMR)可測定溶液中分子結構優(yōu)勢構象及其動力學性質，得到的三維結構信息更好代表生物環(huán)境下的分子，還能研究生物大分子內部動力學的特點，也可測定蛋白質或核酸與藥物相互作用的構象?；诮Y構的配體設計的成功與對原子確定的分子識別過程深刻的理解

8、密切相關。靶點與藥物相互作用的第一步是分子識別。分子識別是指生物分子之間發(fā)生的特殊的、專一性的相互作用，通過分子間相互作用力而結合形成復合體3索在這樣一個π電子充裕的環(huán)境中有機氟可能帶來的好處。研究顯示()25的二氟甲基殘基指向遠距離的Trp60D的π電子充裕的吲哚環(huán)。生物學的結果證實了預期的相對胰島素極佳的選擇性。這個研究證實了，與相似大小的烷基和烯基殘基相比，氟烷殘基引入排列有芳香環(huán)的親脂性緊口袋不充分增加也不充分減少結合親和力。因

9、此，有機氟不僅可能用于配體來調節(jié)物理化學的和新陳代謝的特性，也可能用于獲得結合親和力和選擇性。NH2HNNNOHHOOHCL()1NH2HNNNOHHHCL()2OFNH2HNNNOHHOOHCL()8OONH2HNNNOHHHCL()9NH2HNNNOHHHCL()19CHMe2FRH()20CH2Me()21HC=CH2()22(CH2)2Me()23CH2CH=CH2()24CH2F()25CHF2()26CH2CH2F()27C

10、H2CHF2RNH2HNNNOHHHCL()28R=NMe3Br()29R=CMe3②芳香盒中Xa因子：陽離子π鍵互相作用。是生物配位中最強的驅動力之一。在藥物靶點相互作用力學習中，我學習到陽離子π鍵相互作用是電荷轉移作用的一種。電荷轉移作用通過供體分子的電子從最高占據分子軌道轉移到靶點分子的最低空缺分子軌道，造成電荷的偏離，生成電荷轉移復合物。電子供體為含未共享電子對或負電荷的基團，陽離子π鍵互相作用中電子接受體為金屬離子，作用較強。