中晚期胃癌治療進展

1、中晚期胃癌的內科治療進展,主要內容,胃癌輔助治療晚期胃癌一線治療二線化療分子靶向藥物治療,可手術胃癌患者（N＝3838）,,,單純手術(N=1885）,手術＋術后輔助化療(N=1953）,The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 綜合了17個可手術胃癌患者術后輔助治療的臨床試驗

2、Meta分析顯示：胃癌術后輔助化療對OS，DFS獲益明顯,薈萃分析顯示胃癌術后輔助化療可顯著提高患者生存期,JAMA,2010,303(17):1729-1737,單純手術 化療組 風險比[95% CI]5-yr OS49.6% 55.3% 0.82 [0.76-0.90]5-yr DFS48.7% 54.0% 0.82 [0.75-0.90]10-y

3、r OS37.5% 44.9% NAM OS4.9 yr 7.8 yr NA,17項研究共3,838例患者,輔助化療5年和10年的絕對獲益為5.8%和7.4%,JAMA,2010,303(17):1729-1737,可切除胃癌的輔助治療,術后放療/化放療 （ INT-0116、CALGB 80101、ARTIST）圍手術期化療 （ MAGIC）術后輔助化療 （

4、ACTS-GC、CLASSIC）,5-FU/LV +放療 (45 Gy) (n=281),120,化放療,單純手術,,,,,24,48,,,,,,96,72,,,,,,,,,,死亡風險比: 1.35;95%置信區(qū)間: 1.09–1.66; p=0.005中位生存: 27 vs 36個月中位無病生存時間: 19 vs 27個月高選擇人群 (都是 R0 切除且術后恢復良好) 只有64% 完成治療顯著治療相關毒性毒性相關死亡:

5、1%3/4級 不良事件: 73%,R,,,可切除 Ib–IV期 (M0) 胃或食管胃交界腺癌 n=556 (<D1 54% D1=36%, D2=10%),觀察 (n=275),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,預期可能性,入組后月數,0.0,總生存,0,Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:725–30,術后化放療:SWOG 9008/Int

6、ergroup 0116 臨床試驗,27,36,可切除的胃、食管胃結合部或低位食管腺癌 (n=503),術前 ECFx3,手術切除,術后ECFx3,手術切除,R,,,,,,圍手術期化療,單純手術,72,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,,,20,24,,總生存,死亡風險比: 0.75;95%置信區(qū)間: 0.60–0.93; p=0.009中位生存: 24m

7、 vs 20m5年生存: 36 vs 23%ECF有13%總生存獲益圍手術期化療耐受良好 (5% 因為毒性沒有完成圍手術期治療)沒有增加術后并發(fā)癥,,,預期可能性,月數,Cunningham D et al. New Engl J Med 2006;355:11-20,圍手術期化療: MRC MAGIC臨床試驗,主要終點: 總生存,輔助化療: ACTS-GC 臨床試驗,Sakuramoto et al. N Engl J Med

8、 2007; 357:1810-20, Sasako M et al. J Clin Oncol 2011;29:4387-93,,II, IIIA 或 IIIB 期胃癌, D2根治術后6周 隨機分組術前未行化療或放療n=1035,卡培他濱: 1,000mg/m2 bid, d1–14, q3w奧沙利鉑: 130mg/m2, d1, q3w,隨機分組,,1:1?,n=520,n=515,,主要觀察終點: 3年DFS?次要

9、觀察終點: 總體生存期和安全性,? 按分期，國家，年齡，性別，淋巴結轉移情況來分層? GASTRIC項目: 3年DFS和5年總體生存率密切相關, Burzykowski et al. ASCO 2009,輔助化療組: XELOX 8 周期 (6 月),觀察組: 不進行輔助化療,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,卡培他濱聯合奧沙利鉑術后輔助治療胃癌：CLASSIC III期臨床試驗（中國參與）,,XELOX

10、組3年DFS，3年OS顯著高于觀察組,觀察組 (n=515) 60%,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,DFS,,,,,,,,,,,,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,,,,,3年絕對差值: 14.0%,,XELOX (n=520) 74%,,,HR=0.56 (0.44–0.72)

11、p<0.0001,3年DFS,Time（months),ITT人群,采用XELOX方案輔助化療顯著減少胃癌復發(fā)風險44%,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,觀察組 (n=515) 78%,3年OS,,,Mitsuru Sasako,etc JCO.2011.36.5908,,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,XELOX聯合化療可顯著降低術后復發(fā)風險尤其是局部復發(fā)

12、和遠處轉移,,,XELOX聯合化療可使不同分期，不同年齡患者一致穩(wěn)定獲益,,0.3,0.5,1,2,3,,,,,,HR,515,377,143,0.55 0.35–0.84,0.56 0.39–0.81,0.57 0.35–0.95,,,,,,,,,,,,,n,HR,95% CI,,Stage：,All,1,035,0.58,,,,,≥65,n,HR,,年齡組, 歲,<65,766,269,0.63,,,,,,,,,

13、HR (95% CI),0.46,All,1,035,0.58,,,,,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,韓國III期試驗 (ARTIST): 可切除胃癌術后輔助XP與XP+放療的III期試驗,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:希羅達 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程,D2 根治胃

14、癌,主要終點: 3年無病生存率次要終點: 總生存, 毒性, 生物標記分析458 例患者隨機化,,隨 機化,XP:2 療程,希羅達 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周,XP:2 療程,總體而言，增加放療（XRT）并沒有顯著延長無病生存(DFS; P=0.0862),亞組分析顯示：加放療后顯著延長淋巴結 陽性患者DFS（IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR,

15、0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;）,相比術后化療，聯合化放療對N+的患者可能有更多獲益,Lee, et al. J Clin Oncol 2011.39.1953,INT0116與ACTS-GC試驗結果對比,復發(fā)率可能受到不同手術方式的影響,N Engl J Med, Vol. 345, No. 10，2001；J Clin Oncol 2011.39.1953,主要內容,胃癌輔助治療晚期胃癌一線治療

16、二線化療分子靶向藥物治療,2010胃癌NCCN指南,,,兩種1類共識方案,V-325 III 期試驗: DCF vs FP,主要目的: DCF 的疾病進展時間（TTP）優(yōu)于 FP,多西紫杉醇 + 順鉑 + infused 5-FU (DCF),順鉑 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,,,,未經治療的進展期胃癌(n=445),Moiseyenko VM et al

17、. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,DCF方案的由來,DCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預后較好的患者的一項新的治療選擇,Moiseyenko et al, JCO 2007,,*3－4級毒性包括：81％的非血液學毒性反應，75％的血液學毒性反應中30％伴有中性粒細胞減少性發(fā)熱,,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(

18、Abst 4002).,V-325 III 期試驗: DCF vs FP,REAL-2: 試驗設計,未經治療的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin

19、 + capecitabine (EOX),,,,,,隨機化,主要研究終點是對卡培他濱和5-FU、奧沙利鉑和DDP進行非劣性比較,Cunningham et al. NEJM 2008,ECF系列方案的誕生,REAL-2: 總生存,卡培他濱 非劣效于靜脈 5-FU,奧沙利鉑非劣效于順鉑,Capecitabine (n=480)5-FU (n=484),,,,10.9,9.6,12,Estimated probability,24,

20、36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR=0.86 (95% CI: 0.80–0.99),*Per protocol population,,,Months,,,,24,48,72,,12,,36,,,,10.4,10.0,,,,,,HR=0.92 (95% CI: 0.8–1.1),60,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,,,,,,,Oxaliplatin

21、(n=474)Cisplatin(n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2 結論,奧沙利鉑可替代順鉑卡培他濱可替代5-FUECF、ECX、EOF和EOX四方案作為一線治療晚期胃癌和食管腺癌均療效確切EOX較ECF提高生存,Cunningham et al. NEJ

22、M 2008,,,,,2011胃癌NCCN指南,,FP、XP方案列入一類共識,,XP希羅達 2 000mg/m2/d，分兩次口服， d1?14 q3w順鉑80mg/m2 靜脈輸注3小時,隨機分組,,,FP5-FU c.i.v800mg/m2 d1?5 q3w順鉑80mg/m2 靜脈輸注3小時,n=160,n=156,,主要研究目的: XP方案的無進展生存期（PFS）不亞于FP方案,KPS ≥70%18–75 歲進展

23、期/轉移性胃癌 (AGC)≥1 可測量的轉移灶既往未因AGC接受治療316例患者,Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009,ML17032試驗 ： XP vs FP一線治療晚期胃癌,ML17032試驗為一項開放、隨機的國際多中心III期臨床試驗，由包括了中國在內的13個國家、46個中心注冊參與。,,Superior ORR with XP vs. FP,Superior PFS wit

24、h XP vs FP,ML17032研究中國病人亞組分析：XP組較FP組顯著延長PFS,,,,,2012版NCCN較2011版無顯著改動,,推薦更為細化,,2012胃癌NCCN指南,，三藥 vs 兩藥,一線治療,DCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預后較好的患者的一項新的治療選擇,Moiseyenko et al, JCO 2007,,*3－4級毒性包括：81％的非血液學毒性反應，75％的血液學毒性反應中30％伴有中性粒細胞減

25、少性發(fā)熱,,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,V-325 III 期試驗: DCF vs FP,晚期胃癌治療隨機研究：順鉑+卡培他濱 vs 順鉑+卡培他濱+表柔比星,既往未曾化療的晚期胃癌患者99例,R,CX（順鉑 75mg/m2 iv，d1 ；卡培他濱 1000mg/m2 bid，d1-14；n=45）q3w,ECX（表柔比星100 mg/

26、m2 加CX，n=44 ） q3w,推薦二線化療,推薦二線化療,失敗后,Yun et al. JCO 29:2011 (suppl 4; abstr 46),SOX (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 14 days plus oxaliplatin 100 mg/m2 iv on day 1, q3w)SP (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 21 days plus cisplati

27、n 60 mg/m2iv on day 8, q5w),主要研究終點：PFS,J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 60),III期研究： SOX VS SP一線治療晚期胃癌,相比SP方案，SOX方案療效相當，神經病變相對較高，但血液學毒性明顯降低，,III期研究： SOX VS SP一線治療晚期胃癌,J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 60)

28、,維持治療模式的探討,一線治療,胃癌治療模式轉變的思路——非小細胞肺癌與結直腸癌維持治療的成功,一線,晚期胃癌維持治療II期研究：ML20312 X+ Paclitaxel → X 維持,研究終點: OS, TTP, ORR, 安全性中位隨訪：16.2月,L Shen, et al. ASCO GI 2011,（真正的中國人群數據）,入組與治療：從12/2006 到 4/2010, 入組195位患者 (ITT)。45位患者在

29、希羅達和紫杉醇治療后，繼續(xù)希羅達維持治療（中位OS長于590天）23位患者接受手術治療（中位生存時間尚未達到） 疾病進展后，61位患者接受二線治療，包括奧沙利鉑/依立替康為基礎的化療、靶向治療、局部治療ITT患者療效：ORR: 33.3% ; PFS：208 天 (95% CI: 169.1-246.8) ；OS：456 天 (95%CI: 286.9-624.2). ¾級毒性反應： 白細胞減少 (13.8%), 脫

30、發(fā)(13.3%), 中性粒細胞減少 (8.2%), 乏力 (6.7%), 惡心/嘔吐(5.1%), HFS (5.1%), 腹瀉(3.6%), 神經毒性(3.1%), 肝功能異常 (2.6%), 沒有治療相關死亡發(fā)生。,本II期研究表明，TX-X作為晚期胃癌一線治療方案顯示了良好的療效和耐受性，進一步III期研究正在進行中,晚期胃癌維持治療II期研究：ML20312 X+ Paclitaxel → X 維持治療研究結果,晚期胃癌化療

31、的優(yōu)化——維持治療,,IRI-S,主要內容,胃癌輔助治療晚期胃癌一線治療二線化療分子靶向藥物治療,,二線方案伊立替康聯合順鉑（2A類）伊立替康聯合氟尿嘧啶類（5-Fu或卡培他濱）（2B類）伊立替康聯合多西他賽（2B類）伊立替康聯合絲裂霉素（2B類）單藥伊立替康（2B類）單藥多西他賽或紫杉醇（2B類）,替代方案（2B類）吉西他濱、5Fu/LV脂質體多柔比星、順鉑、5Fu絲裂霉素為主的聯合方案依托泊苷厄洛替尼,

32、,伊立替康為主方案作為晚期胃癌二線治療的療效,*:31.3%聯合順鉑；IRI：依立替康； P：順鉑；DOC：多西紫杉醇,拒絕RCT, 但愿意接受SLC的患者,愿意接受RCT的患者,篩選RCT患者,拒絕RCT, 但愿意接受BSC的患者,SLC,SLC,BSC,BSC,,,,,,,2:1 隨機分組,,RCT,,,,RCT + PPT,,,多西他賽或伊立替康,,ClinicalTrials.gov,NCT00821990,RCT: 隨機

33、對照試驗PPT: 患者偏好試驗,ASCO 2011 Abstract No.4004,比較二線化療(SLC)聯合最佳支持治療(BSC)和單純BSC治療進展期胃癌——研究設計,比較二線化療(SLC)聯合最佳支持治療(BSC)和單純BSC治療進展期胃癌——研究設計,根據PS和既往化療史進行分層研究者確定SLC方案SLC治療，直至進展, 出現毒性或退出研究,多西他賽 60 mg/m2 q3wks或伊立替康150 mg/m2 q2wk

34、s,隨機分組,,,,2,1,單純BSC,BSC前進行嚴格的QC檢查先驗定義標準BSC方案BSC可隨時退出BSC所有患者都以同樣的方式接受治療和隨訪,ASCO 2011 Abstract No.4004,N=193,N=128,N=65,ASCO 2011 Abstract No.4004,比較二線化療(SLC)聯合最佳支持治療(BSC)和單純BSC治療進展期胃癌——生存分析,ASCO 2011 Abstract No.4004,氟

35、尿嘧啶和鉑劑是一線化療的標準藥物，而DOC or IRI已逐步成為二線化療的治療選擇聯合BSC顯著改善有既往治療的AGC患者的OS所有亞組均有OS獲益, 包括有兩次既往化療和ECOG PS為1的患者,ASCO 2011 Abstract No.4004,比較二線化療(SLC)聯合最佳支持治療(BSC)和單純BSC治療進展期胃癌——小結,ASCO 2011 Abstract No.4004,主要內容,胃癌輔助治療晚期胃癌一線治療

36、二線化療分子靶向藥物治療,胃癌靶向治療,細胞表面受體抑制劑 ： Her-2，EGFR， VEGF，IGF-1R，c-Met細胞周期相關的藥物靶標： 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑 表觀遺傳變化的抑制劑： 組蛋白乙?；福℉DAC）抑制劑 下游信號抑制劑： HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTOR,ToGA研究—— 試驗設計,,HER2-positiv

37、eadvanced GC (n=584),5-FU or capecitabinea + cisplatin(n=290),R,aChosen at investigator’s discretion GEJ, gastroesophageal junction,5-FU or capecitabinea + cisplatin+ trastuzumab(n=294),,Stratification factorsad

38、vanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FU,Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study,1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 patients

39、screened1 810 HER2-positive (22.1%),來自 24個 國家3807 份腫瘤樣本中心實驗室檢測， 3667份腫瘤樣本被檢810 例 HER2 陽性, 總的 陽性率 22.1%584例 HER2 陽性患者被隨機分為兩組進行觀察,一線治療,ToGA研究—— OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis),ToGA研究——中國亞組患者療效與總體比較

40、,中國亞組分析提示療效及生活質量均得到了明顯的改善與該研究的總分析結果一致,晚期胃癌隨機III期研究：AVAGAST,*若希羅達禁忌，可改用5-FU希羅達 1000 mg/m2 bid, d1–14, q21d順鉑 80 mg/m2 d1安維汀 7.5 mg/kg d1順鉑最多6周期希羅達和安維汀使用至PD,主要研究終點：OS分層因素：1. 地理區(qū)域；2. 氟尿嘧啶藥物使用3. 疾病狀態(tài),一線治療,Kang et

41、al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007),AVAGAST,2010年：PFS獲益，主要終點OS未獲益,2011年：分層分析，除亞裔之外的高危患者亞組可以從安維汀聯合化療的治療中獲益,2012年：Plasma VEGF-A高表達，tumor neuropilin-1低表達，應用bevacizumab明顯獲益，二者可能作為bevacizumab應用的療效預測分子標記物,胃癌診斷與治療流程（2011年衛(wèi)生部醫(yī)政

42、司）,,,規(guī)范的化療方案已成共識,姑息化療（鉑類加氟尿嘧啶）兩藥方案： 5-FU/LV+順鉑（FP）、卡培他濱+順鉑、替吉奧+順鉑 、卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）、FOLFOX 、卡培他濱+紫杉醇、FOLFIRI等三藥方案： ECF方案（EOX、ECX、EOF），DCF方案口服氟尿嘧啶類或紫杉類單藥化療: 體力狀態(tài)差、高齡患者HER-2陽性：化療聯合曲妥珠單抗輔助化療兩藥方案：氟尿嘧啶類+鉑類不能