藥物毒理學總論

1、第一章 總論,掌握：藥物毒理學的性質與任務。,熟悉：藥物毒性的類別。,了解：藥物毒性作用的機制。,學習要求,一、藥物毒理學的發(fā)展史,（一）古代藥物毒理學,（二）近代藥物毒理學,（三）現代藥物毒理學,（一）古代藥物毒理學,觀察并記錄,（二）近代藥物毒理學,著名的瑞士毒理學家Paracelsus西班牙醫(yī)生Orfila實驗生理學家Magendie1934年我國的要理學家陳克恢,（三）現代藥物毒理學,20世紀50年代70—80年代1

2、975年管理毒理學應運而生,二、藥物毒理學的性質與任務,（一）藥物毒理學的定義,（二）藥物毒理學的研究內容,（一）藥物毒理學的定義,藥物毒理學（drug toxicology)：是研究藥物對生命有機體有害作用的科學。 研究人類在應用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導致的機體局部或全身病理學改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時也研究對機體有害作用的發(fā)生、機制、結果及危險因素的科學。 包括新藥臨床前安全

3、性評價，臨床試驗及臨床合理用藥等方面。,有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（target site)：靶組織（target tissue）：靶器官（target organ)：直接的毒性作用：間接的毒性作用：,有關定義,三、藥物毒理學研究的領域和任務,,1、描述性毒理學考慮藥物毒性的結果，為藥物安全性評價和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除、毒物的吸收分布

4、蓄積；毒性作用的量效試驗）。2、機制毒理學通過實驗，闡明藥物產生毒性的細胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產生毒性的機制。3、應用毒理學法醫(yī)毒理學,臨床毒理學,環(huán)境毒理學,職業(yè)毒理學,藥物毒理學的基本目的：? 認識并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學依據；? 以在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。,藥物毒理學的任務：包括臨床毒理學、新藥臨床試驗、藥物流行病學研究的任務。,四、藥物毒性作用類別,毒物（人工

5、制造的）與毒素（天然產生的）分類方法： 靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)） 用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑） 來源（動物,植物） 毒性作用（致癌,致畸,致突變） 作用機制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）,,,量反應,? 量效關系：藥物的毒性效應與劑量在一定范圍內成比例，稱為量效關系。? 量反應：毒性效應的強弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應。例：心率快慢等。? S型曲線：

6、 藥物濃度對數濃度(橫)和毒性效應(縱)作圖； 中段斜率陡→毒性效應劇烈； 中段斜率平坦→毒性效應緩和；,,質反應,? 質反應：毒性效應以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質反應。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。? 毒性效應的強弱以陽性率表示；? S型曲線：對數劑量或濃度(橫)和累加陽性率(縱)作圖；可以看出半數效應濃度或劑量 。,,半數有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的

7、動物或實驗標本產生反應的濃度或劑量。半數致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起50%的動物死亡的濃度或劑量。,治療指數：TI= LD50/ ED50ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 藥物實驗動物的LD50和 ED50的比值稱為治療指數（therapeutic index, TI），用以表示藥物的安全性。,,

8、,? 有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時，以TI評價藥物的安全性并不可靠。? 安全范圍（margin of safety）： ED99~LD1（或ED95~LD5）之間的距離。值越大越安全。,安全范圍,,六、藥物毒性作用類別,藥物不良反應 （adverse reaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應統(tǒng)稱為藥物不良反應。包括：副反應、后遺效應、停藥反應、毒性反應、變態(tài)反應、特異質反應、致癌性、致畸性、

9、致突變性；,,毒性作用: 是藥物不良反應的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現的危害性反應。 在一般情況下是可以預知的，但不一定是可以避免的。 變態(tài)反應和特異質反應也歸屬于藥物毒性作用。,,藥源性疾病: drug induced disease 少數較嚴重的不良反應較難恢復，成為藥源性疾病。 如：慶達霉素引起的神經

10、性耳聾， 肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。,藥物毒性作用類別,藥物不良反應,副反應,后遺效應,停藥反應,毒性反應,變態(tài)反應,特異質反應,,毒性作用,致癌性,致畸性,致突變性,,,,,,藥源性疾病,,藥物不良反應 （ADR） ： 　?。╝dverse drug reactions,簡稱ADR）；凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應統(tǒng)稱為藥物不良反應 。,不良反應/副作用/毒性反應 /毒性

11、作用,一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現與用藥目的無關的反應稱為副作用（side effect）。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。,副作用,毒性反應： 在治療劑量下不出現，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內藥物蓄積過多時才出現的反應。藥物引致的毒性反應

12、所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質性病變，停藥后恢復較慢，甚至終身不愈。毒性作用：包括毒性反應和其他幾種反應。,? 在治療劑量下不出現，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內藥物蓄積過多時才出現的反應。? 例：利福平? 一般是可以預知的，是應該避免的。,（一）毒性反應 (toxic reaction ),從藥理毒理學的角度而言，藥物的毒性作用包括以下幾種：,毒性作用,? 急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經? 慢性毒性損害：肝、腎、骨

13、髓、內分泌,新藥臨床前評價的作用：? 急性毒性試驗：治療指數、 對機體的可能損害；? 慢性毒性試驗：慢性毒性的靶器官、 損害可逆性。,? 治療指數小的幾類藥物： 洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（b受體阻斷劑

14、）,（二）變態(tài)反應(allergic reaction),? 機體對藥物的不正常免疫反應，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合后，經過敏化過程而發(fā)生的反應。也稱過敏反應(hypersensitive reaction)。 ? 特點：因藥因人而異，與藥物效應及劑量無關，用藥理拮抗藥解救無效。,? 反應：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過敏性血小板減少、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴重的可致死。? 過敏物質：藥物本身或代謝物或雜質。例：青

15、霉素。與水解產物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關?，F用現配。,? 皮膚過敏試驗：有作用，但有局限。 詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應的藥物。? 新藥臨床研究可以發(fā)現一些有變態(tài)反應的藥物，但由于種屬差別，有局限性。? 常選豚鼠作實驗動物。,（三）特異質反應 （idiosyncrasy）,? 用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應特別敏感，出現的反應性質可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。? 特點：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴

16、重程度與劑量成比例。? 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。,（四）致癌性（carcinogenesis）,? 屬于長期用藥產生的毒性：,遺傳毒性致癌物,非遺傳毒性致癌物,致癌,? 可以是遲發(fā)效應：,己烯雌酚,胚胎,,,20-30年,陰道癌,參見第21頁 圖1-4,,,? 已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、,? 已有致癌

17、報道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。,（五）生殖毒性和發(fā)育毒性 (reproductive and developmental toxicity）,生殖毒性：針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)及與生育相關的神經或內分泌系統(tǒng)產生的毒性。發(fā)育毒性：關注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評價：涉及藥物對子代生殖系統(tǒng)的影響。,（六）致突變與遺傳毒性(mutage

18、nesis and genetic toxicity ),? 藥物損傷遺傳物質而發(fā)生突變作用，產生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性） 。? 染色體畸變（數目及形態(tài)）； 遺傳物質損傷（堿基取代和移碼突變）,突變的后果,,,,,,,,損害細胞排除。,DNA損害,血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）,畸變（致畸毒性）,,損害細胞成活。,速發(fā)性毒性作用：治療過程中，給藥后不久出現的。遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出