藥理學-抗真菌藥物研究進展

1、2012年執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育-藥理學(2)- 抗真菌藥物研究進展,2012-5-1張慶柱,第一部分 概 述,一、真菌類型與致病性真菌屬真核生物，真菌感染分為三類：淺部真菌感染: 由各種皮膚癬菌引起，如手足癬、體癬、股癬、甲癬、頭癬等，治療藥物主要為灰黃霉素、制霉菌素或局部應用的咪唑類抗真菌藥；,2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隱球菌等引起，主要侵犯內臟器官和深部組織，可危及生命，治療藥物主要為兩性霉素B、咪唑類和三唑類

2、抗真菌藥；3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯口腔、腸道或陰道，如鵝口瘡、真菌性腸炎及陰道炎等。治療藥物主要為咪唑類藥物。,近年來，深部真菌感染呈上升趨勢，且病情嚴重，病死率高。尤其在嚴重全身性疾病（如糖尿病、惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷疾病等）時，機體免疫功能明顯下降，或長期應用廣譜抗生素、免疫抑制劑、腎上腺皮質激素等藥物時更易發(fā)生。,二、真菌結構與藥物作用機制真菌結構有細胞壁、細胞膜、細胞核等，按作用機制抗真菌藥物可分為四

3、類。（一）作用于真菌細胞壁細胞壁起著保護和定型的作用，抑制其組分合成或破壞其結構，可達到抑制、殺滅真菌的目的。哺乳動物無細胞壁，因此對機體影響較小。,根據作用靶位的主要成分，又可分為：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制劑：以棘白霉素類為代表，抑制真菌細胞壁的基體成分-β(1,3)-D-葡聚糖的合成。②幾丁質合酶抑制劑。③甘露糖蛋白抑制劑。,（二）作用于真菌細胞膜真菌細胞膜含磷脂、鞘脂、固醇和蛋白質。1．作用于麥角固醇

4、麥角固醇能穩(wěn)定細胞膜結構，減小流動性。細菌細胞膜無類固醇，故此類抗真菌藥對細菌無效。（1）唑類：包括咪唑類和三唑類，抑制14α-去甲基酶（14-DM），造成麥角固醇耗竭，真菌質膜結構和功能改變。,（2）多烯類：如制霉菌素、兩性霉素B等，分子的疏水部分與麥角固醇結合，破壞了細胞膜的滲透性；分子的親水部分則在膜上形成水孔，導致真菌電解質和基質外漏而死亡。（3）烯丙胺類：有萘替芬、特比萘芬等，是真菌角鯊烯環(huán)氧化酶（SE）抑制劑，造成酶構象

5、改變而失活，引起角鯊烯的積累和麥角固醇的缺乏。,2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些酶是特有的，如魯司米星等能抑制肌醇磷酰神經酰胺（IPC）合成酶，造成神經酰胺積累，導致質膜和微管結構破壞。 （三）抑制真菌蛋白質合成1．糞殼菌素類 穩(wěn)定真菌的非核糖體蛋白延長因子-核糖體復合物，阻斷移位，抑制蛋白質合成。,2．Cispentacin類 通過主動轉運，在真菌細胞內積累，干擾氨基酸轉運和代謝；同時還是異亮氨酸-tRNA合成酶抑制劑

6、，干擾蛋白質合成。3．Azoxybacilin 影響SO42－同化途徑中真菌獨有的酶。 SO42－對于真菌自身合成含硫氨基酸是必需的。,（四）抑制真菌核酸代謝5-氟胞嘧啶（5-FC）在真菌細胞內轉化為5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU是胸苷酸合成酶抑制劑，通過干擾真菌細胞的嘧啶代謝，即阻斷RNA、DNA和蛋白質合成而發(fā)揮作用。哺乳動物細胞不能進行此種轉化，故5-FC對真菌的作用有選擇性。,三、真菌的耐藥機制（一）對唑類的耐藥機制

7、1．降低胞內唑類濃度 細胞膜組成改變，阻止藥物進入，更主要的是外排泵作用增強，降低胞內唑類濃度而產生耐藥。2．增加靶位水平 基因擴增或相應基因正調節(jié)，增加14α-去甲基酶的濃度。,3．改變固醇合成 麥角固醇合成途徑中其他酶的改變可以導致耐藥。4．降低與靶位的親和性 點突變G464S發(fā)生在14-DM的血紅素結合域，使得藥物和血紅素中的鐵原子的結合發(fā)生改變。5．其他 有些病原真菌能夠生成生物膜（分化細胞構成的致密網狀物），

8、其上可形成一層胞外基質，成為抗真菌藥物有效滲入細胞的物理屏障。,（二）對多烯類的耐藥機制某些真菌的細胞膜中無麥角固醇，對多烯類固有耐藥。兩性霉素B的耐藥性可能是：① 穿過細胞壁到達細胞膜的屏障改變；② 細胞膜中麥角固醇含量減少，降低了與細胞膜結合的幾率；③ 真菌細胞對兩性霉素B引起的氧化現(xiàn)象敏感性降低。,（三）對5-氟胞嘧啶的耐藥機制滲透酶失活使進人細胞的5-FC減少，或負責將5-FC轉化為FUMP的酶失活，是導致對5-FC耐

9、藥的原因。大部分臨床分離的白色念珠菌和新型隱球菌對5-FC耐藥是由于發(fā)生突變，缺失了胞嘧啶脫氨基酶或URTase。,四、藥物作用靶點研究抗真菌藥物的作用靶點是研究熱點，包括三個方面：① 真菌結構成分及代謝產物分析；② 真菌成分生物合成途徑及其相關酶分子的研究；③ 控制真菌生長和分裂的基因序列分析。,第二部分 全身性抗真菌藥,一、抗深部真菌感染藥（一）兩性霉素B屬多烯類抗生素，不溶于水，口服不吸收，一般靜脈滴注給藥，在體內消除

10、慢，血漿半衰期長達24 h，不易透過血腦屏障。,[作用機制]選擇性地與真菌細胞膜的麥角固醇相結合形成孔道，從而增加膜的通透性，導致胞內許多小分子物質外漏，造成細胞死亡。人體細胞也含固醇類，因此對人毒性大而嚴重，用藥需慎重。細菌細胞膜不含固醇類，故對細菌無效。,[作用和應用],為廣譜抗真菌藥，對多種深部真菌有強大的抑制作用，是目前治療深部真菌感染的首選藥。治療隱球菌腦膜炎時，需加小劑量作鞘內注射?？诜H用于腸道真菌感染，局部可用于念珠菌

11、感染。,[不良反應],毒性較大，靜滴時可發(fā)生高熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、嘔吐。靜滴速度過快，引起心律失常、驚厥，還可致低血鉀、腎損害及溶血。滴注前需給病人服用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，滴注液中加生理量的地塞米松可減輕反應。不能與氨基苷類藥物合用，以防腎毒性。,【藥物相互作用】與其他具有腎毒性的藥物（如氨基糖苷類、抗腫瘤藥物、多粘菌素類、萬古霉素等）合用, 可使腎臟的毒性增強；與腎上腺皮質激素合用可使低鉀血癥發(fā)生率增高；本藥所誘發(fā)的低鉀血癥可增

12、加強心苷類藥物的毒性，增強神經肌肉阻斷藥的作用；尿液堿化藥能促進本藥排出，可防止或緩解腎小管酸中毒。,（二）氟胞嘧啶,系合成深部抗真菌藥?？诜昭杆俣耆?，可透過血腦屏障。在胞內轉化為5-FU，再經兩步酶催化，生成5-氟脫氧尿苷酸，作為胸苷酸合成酶抑制劑，阻礙真菌DNA合成，哺乳動物細胞不進行此種轉化，故不影響哺乳動物細胞合成核酸。,主要與兩性霉素B合用，治療隱球菌、念珠菌引起的腦膜炎，以及念珠菌引起的泌尿道感染。不良反應有抑制骨髓，

13、導致白細胞和血小板減少，以及皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、小腸結腸炎等。,（三）唑類抗真菌藥1．分類 按化學結構分為咪唑類和三唑類。（1）咪唑類：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、布康唑和硫康唑等，主要作為局部用藥。（2）三唑類：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用藥。,2．共同特點（1）抗菌譜廣，對真菌和深部真菌均有效。（2）抗菌機制相同，選擇性地抑制真菌細胞色素P-450酶依賴性的14-α脫甲基酶，麥角固醇合成受阻，細胞膜通透性改變，

14、使細胞內一些重要物質外漏，導致真菌死亡。此外，14-α甲基固醇還作用于細胞膜上結合的ATP酶，干擾真菌的正常代謝。,（3）真菌很少產生耐藥性。（4）在肝臟代謝，均可不同程度地抑制人的細胞色素P-450酶系統(tǒng)，從而干擾腎上腺激素和性腺激素的生物合成，使用藥者出現(xiàn)男子乳腺發(fā)育、婦女不孕、月經異常等，也可影響其他藥物代謝。（5）主要不良反應 有貧血、胃腸道反應、皮疹、肝功能異常等。,酮康唑和氟康唑口服吸收好，分布廣，對新型隱球菌、白色念珠

15、菌等深部真菌感染有效；對淺表真菌感染也有效；但不易透入腦脊液，對真菌性腦膜炎無效；,伊曲康唑抗菌活性強于酮康唑，用于皮膚癬菌療效好，特別適于甲癬治療?？嗣惯蛲庥每芍晤^癬以外的其他淺表真菌病和皮膚、粘膜念珠菌感染。,（四）棘白霉素類抗真菌藥新型多肽類抗真菌藥，有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。該類藥物通過非競爭性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，損壞真菌細胞壁，對于念珠菌屬以及曲霉菌屬均有效，臨床上顯示了廣譜、低毒、高效的特性，主要缺點

16、是分子質量大，口服生物利用度低，對新型隱球菌活性低。,【體內過程】口服不吸收，需要靜脈給藥。血漿蛋白結合率高達97%。通過水解和N-乙酰化作用緩慢代謝，與P450酶無關。為多相排泄，β 相半衰期 7～11 h，多次給藥有蓄積作用。主要以代謝物形式經尿和腸道排泄, 僅約1.4%以原藥形式從尿中排出。,【作用與用途】對其它無效或不能耐受的曲霉菌病和念珠菌病的備選藥物, 也可用于全身性曲霉病的急救治療，其療效優(yōu)于兩性霉素B。【不良反應】

17、最常見發(fā)熱、輸液反應、頭痛、惡心、靜脈炎、肝臟轉氨酶升高和組胺類反應。動物實驗發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈能通過胎盤屏障。,二、抗淺部真菌感染藥（一）特比萘芬為烯丙胺類，口服有效。作用機制為選擇性抑制真菌合成麥角固醇的關鍵酶—角鯊烯環(huán)氧化酶的活性，抑制細胞膜麥角固醇的合成，影響真菌細胞膜的形成，從而發(fā)揮抑菌或殺菌效應。,【體內過程】口服吸收良好，但首過消除明顯，生物利用度僅40 %，血漿蛋白結合率達99％。親脂性極強，在體內分布廣泛，并很快彌

18、散和聚集于皮膚、指（趾）甲和毛發(fā)等處，緩慢釋放和消除。主要在肝臟代謝，對肝藥酶無明顯影響。代謝產物主要經腎臟排泄。肝、腎功能不全者t1/2延長。,【作用與用途】對淺部真菌有殺菌作用，抗皮膚真菌活性比酮康唑高20～30倍?？赏庥靡部煽诜??！静涣挤磻恐饕獮閻盒?、胃痛等胃腸刺激癥狀和過敏性皮膚刺激癥狀，偶見肝、膽疾病，味覺喪失，粒細胞減少，腎功能障礙等，較輕且為可逆性，停藥后6月內大多恢復。,（二）灰黃霉素口服抗淺表真菌抗生素，其結

19、構與鳥苷酸相似，能競爭性抑制鳥嘌呤進入DNA分子中，而干擾真菌DNA合成，以抑制其生長，還能干擾真菌微管蛋白聚合成微管，抑制真菌有絲分裂。,用于治療頭癬、體癬、手足癬等，對甲癬效果差。本品不易透入皮膚角質層，外用無效，口服吸收后沉積于皮膚角質層，阻止真菌的入侵，待染有真菌的角質蛋白脫落后，被新生正常的組織所取代。不良反應多，如胃腸道反應、神經精神癥狀，偶有骨髓抑制及過敏反應。,第三部分 外用抗真菌藥,局部外用可治療許多表淺真菌感染，

20、如皮膚、口腔、陰道的皮癬病、念珠菌病等，而某些全身應用的抗真菌藥也可局部用于皮膚、陰道真菌感染。常用的局部抗真菌藥有克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素等，但對指（趾）甲癬和發(fā)癬（頭癬）無效。,阿莫羅芬為嗎啉類新型抗真菌藥，能選擇性抑制14位還原酶和7-8位異構酶，阻止14-去甲基羊毛固醇合成為麥角固醇，導致麥角固醇缺乏而發(fā)揮抗真菌作用。用于治療陰道假絲酵母菌病以及各種皮膚感染，如皮膚癬菌、假絲酵母菌和霉菌所致的指（趾）甲癬。不良反應少