中藥講座

1、1,中藥新藥研究面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展趨勢,,張艷軍2011年10月,2,主要內(nèi)容,,一、藥物研發(fā)新趨勢二、中藥新藥研究所面臨的挑戰(zhàn)三、中藥、復(fù)方研究發(fā)展趨勢,3,當(dāng)前西方制藥行業(yè)面臨的巨大壓力：藥物發(fā)現(xiàn)過程的損耗率顯著增加：療效差以及毒副作用高兩大主要因素各占損耗率的30%。據(jù)DrugBank數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，至今已有60多種經(jīng)美國食品與藥品管理局（FDA）批準的藥物或?qū)嶒炈幬锉怀坊兀?“萬絡(luò)”賠2.53億美元）。 新化學(xué)實體的數(shù)

2、量逐年呈下降的趨勢：從年平均30個左右下降到2008和2009年每年只有20個，而投入?yún)s大幅增加。由于21世紀前十年是世界專利藥集中到期階段，自2010年起，世界制藥行業(yè)將遭遇近40年來首次在利潤上的大幅下滑。,,,,長期以來藥物發(fā)現(xiàn)遵循的理念：“一藥，一靶，一病”的還原論方法指導(dǎo)西方新藥研究。,一、藥物研發(fā)新趨勢,4,新藥研發(fā)年投入500億美元以上，但FDA批準上市的新藥數(shù)量近年來呈現(xiàn)大幅降低的趨勢,代謝組學(xué)之父, 英國帝國理工大

3、學(xué)Jeremy Nicholson 教授指出：基于單個靶點高通量篩選的藥物研究已經(jīng)走入“死胡同”，藥物開發(fā)需要新思維！,2003-2008 FDA批準上市的新藥,5,1996-2008 FDA批準上市的新藥,Hughes B. Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8: 93-6.,6,新靶標發(fā)現(xiàn),新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn),藥物開發(fā),靶標,新候選物,新藥,基因/功能,靶標發(fā)現(xiàn),靶標確證,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn),先導(dǎo)

4、化合物優(yōu)化,臨床前研究,臨床研究,功能基因研究,市場,,,,鎖匙學(xué)說One gene, one drug, one disease,基于上述學(xué)說，新藥研究的主要目標為設(shè)計發(fā)現(xiàn)單個藥物靶點的高選擇性配體。,西藥創(chuàng)新藥物研究流程,7,1893年，有機化學(xué)家Emil Fischer就曾提出了酶與底物的關(guān)系是“鑰匙與鎖”的關(guān)系（“Lock and Key” principle）。,鎖鑰原理（Lock-and-Key Principle）

5、,8,1960~1982: NCI From 114,000 plant extracts of ~35,000 samples representing ~12-13,000 species, two drugs yielding eventual commercial products were developed:,-From Camptotheca acuminata-Isolation published in 1966-

6、Failed Clinical trial in early 1970s -Mechanism and derivatives studied by NCI-supported grantees and SmithKline Beecham-Commercialized by SKB in mid-1990s,Taxol®,Camptothecin,-From Taxus brevifolia-First collect

7、ed in 1962-Isolation published in 1971-Clinical trials started in 1983-Commercialized by Bristol-Myers Squibb in 1994,西藥篩選存在的問題,9,Pre- and Clinical Trial,DrugTargets,High Throughput Screening,CompoundsLibrary,Leadin

8、g Compounds,,Novel Drugs,,,,,,,,Modification & optimization,,西方新藥研究體外藥效的金標準（單靶點）：IC50/EC50<0.1?M,The Strategy of Western Drug Discovery,10,高選擇性藥物（selective drugs）治療復(fù)雜疾病的局限,抑制一個靶標不足以引起表型的改變，甚至可能激活疾病系統(tǒng)的中另一相關(guān)蛋白，以保護系統(tǒng)

9、功能的穩(wěn)定，從而導(dǎo)致藥物失去功效或產(chǎn)生毒副作用；單個靶蛋白發(fā)生突變導(dǎo)致藥物失效，產(chǎn)生耐藥性抑制單個靶蛋白導(dǎo)致細胞代謝系統(tǒng)的不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致嚴重的毒副作用選擇性藥物與靶蛋白之間高親和度的結(jié)合，使細胞正常的生理功能受到阻礙，從而導(dǎo)致嚴重的毒副作用選擇性藥物與其治療藥靶高度特異性的結(jié)合的同時，也可能與其它次級藥靶部分結(jié)合，從而產(chǎn)生毒副作用,11,心血管疾病多靶點ACE，NO，CN，JNK，MMP1， ARF1，RAC3, EGFR，

10、MAPK12，PIK3 ......阿爾茲海默病多靶點NMDA受體，Aβ蛋白，tau蛋白，ROS......腫瘤多靶點VEGF，原癌基因，TNF，IL，PIN1，PKC......炎癥多靶點PLA2，COX，LO，LAT4H，PGES......,,復(fù)雜性疾病的影響機制是多因素多靶點的,12,國際新藥研發(fā)的新趨勢,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)——藥物發(fā)現(xiàn)的新模式NATURE CHEMICAL BIOLOGY, 2008, 49(11):46

11、2-470,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在理解“疾病表型－基因－靶點－藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過網(wǎng)絡(luò)分析，來觀察藥物對病理網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響，從而使研發(fā)的新藥更接近于疾病的實際情況，提高研發(fā)的成功率。,13,From Nature, A Past And Future: If you use the same old tools without innovative methods, you're going to make

12、 the same old discoveries.,ASP 50th annual meeting, 2009,新藥發(fā)現(xiàn)需要新思路,14,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)給現(xiàn)代藥物研究的啟示,15,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中君、臣、佐、使配伍理論給現(xiàn)代藥物研究者以啟示體現(xiàn)了多靶點協(xié)同作用的研究思路,,Nature 2007, 448(12):126-128,,,,,,,,,,,,,,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)給現(xiàn)代藥物研究的啟示,16,All small molecule New Chem

13、ical Entities by Source (01/1981-06/2006, N=974),D. J. Newman and G. M. Cragg J. Nat. Prod. 2007, 70, 461-477,63%的傳統(tǒng)小分子藥物都基于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)模板,天然產(chǎn)物具有極高的結(jié)構(gòu)多樣性，超乎人類的想象生物進化賦予了天然產(chǎn)物很好的生物相容性天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)能夠匹配人體各類靶標的空間需求,中藥化學(xué)成分在藥物發(fā)現(xiàn)中具有重要作用

14、,17,為新藥研究提供了結(jié)構(gòu)新穎的天然模板及仿生合成思路,Chemical Communications, 2009, 25:3771-3773 IF=5.34Organic Letters, 2009,11(5):1131-1133 IF=5.128Organic Letters, 2008,10(12): 2397-2400 IF=5.128Organic Letters, 2008, 10(24):5517-5520 IF

15、=5.128,中藥化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)多樣性,18,Nature Chemical Biology 2007, 3(7), 408-414,多靶點協(xié)同作用是生物體（包括藥用植物）為適應(yīng)環(huán)境而進化出的普遍現(xiàn)象,19,小檗堿和5’-MHC的協(xié)同抗菌作用使小檗屬植物幾乎不會受到細菌性病源菌的感染,5*-methoxyhydnocarpin,berberine,+,中藥多成分多靶點協(xié)同作用,20,5’-MHC是專一的微生物多藥耐藥泵(MDR pu

16、mp)抑制劑5’-MHC強烈抑制微生物多藥耐藥泵對berberine的排出,小檗堿和5’-MHC的抗菌協(xié)同作用,21,,5’-MHC單獨給藥沒有抗菌作用5’-MHC與小檗堿同時給藥,最低抑制濃度降低到單獨使用小檗堿時的1/500(0.3?g/ml),小檗堿和5’-MHC的抗菌協(xié)同作用,22,2004-2010年，F(xiàn)DA受理并上臨床試驗的植物藥（包括中藥）368個，僅批準一個外用藥茶多酚上市。SFDA至今還沒有出臺組分中藥的技術(shù)

17、要求及審批辦法，更無新藥上市。,二、中藥新藥研究所面臨的挑戰(zhàn),中藥新藥審批的法規(guī)問題,23,Molecular understanding and modern application of traditional medicines: Cell. 2007 Sep 7;130(5):769-74.,The path from traditional medicine to Western pharmaceutical is frau

18、ght with challenges,The Challenges from Traditional Medicine toModern Drug,24,Lipinski 規(guī)則，源于對上市化學(xué)藥品的統(tǒng)計學(xué)分析，該規(guī)則集中反映了化合物結(jié)構(gòu)與蛋白親合力及透膜能力的關(guān)系的統(tǒng)計學(xué)規(guī)律分子量<500油水分布系數(shù)<5H鍵供體數(shù)<5N和O的總數(shù)<10,按照上述原則，大部分天然產(chǎn)物將不符合Lipinski規(guī)則，那我們

19、是不是說大部分的傳統(tǒng)藥物都沒有臨床價值呢，這顯然是不正確的。因為近代藥物尚存在對疾病治療認識不全面的地方。,關(guān)于Lipinski 五規(guī)則,25,現(xiàn)代中藥研究的不足,多數(shù)現(xiàn)代中藥沒有明確的分子靶點，作用機制尚不清楚，大多是在一些疾病模型上部分地驗證了治療作用，基本停留在國外60~70年代的篩選水平，因此，從研發(fā)水平上難以被國際醫(yī)藥主流學(xué)術(shù)界和工業(yè)界所接受。由于不能確定分子靶標，無法遵循現(xiàn)代新藥研究從先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)優(yōu)化到候選藥物的主要歷

20、程。而系統(tǒng)SAR的研究幾乎不可能。因此，不能評價先導(dǎo)物對靶點的親和性和選擇性，根本無法保證讓最優(yōu)秀的化學(xué)實體進入臨床研究。這也是為什么大多數(shù)已開發(fā)的現(xiàn)代中藥在臨床表現(xiàn)上大多不如國外上市新藥的主要原因。由于現(xiàn)代中藥缺乏系統(tǒng)的臨床前ADME研究，多數(shù)中藥在基本的生物利用度都不清楚情況下，即進入臨床研究，這也是現(xiàn)代中藥臨床表現(xiàn)不穩(wěn)定的重要原因之一。而現(xiàn)代新藥研發(fā)，ADME的優(yōu)化作為先導(dǎo)化合物優(yōu)化的重要內(nèi)容。用藥物化學(xué)方法來解決ADME問題或

21、者口服生物利用度問題遠較藥劑學(xué)的方法有用。,26,26,☆ NAT REV DRUG DISCOV, DDT等認為多成分組合藥物將成為未來藥物的主流☆ 國際上針對不同靶點，對已上市單分子藥物進行組合設(shè)計，研發(fā)治療腫瘤等復(fù)雜性疾病的新藥已經(jīng)啟動☆ 多組分藥物設(shè)計已成為新興的藥學(xué)研究前沿,21世紀是復(fù)方藥物的世紀,三、中藥、復(fù)方研究發(fā)展趨勢,27,現(xiàn) 代 中 藥 研 制 模 式,28,,29,西方新藥研究體外藥效的金標準（單靶點）：IC

22、50/EC50<0.1?M中藥療效的優(yōu)勢是多成分、多靶點的網(wǎng)絡(luò)作用，單個靶標不強，但是整體效果好因此中藥的活性評價不能采用西方標準,小分子候選藥物活性標準,30,中藥多種成分通過作用于多個靶點發(fā)揮協(xié)同作用伴行成分對提高活性成分的溶解度或吸收率，從而提高了活性成分的生物利用度提取物中的幾種成分相互消除或降低毒副反應(yīng)增敏作用，降低或逆轉(zhuǎn)病原體的耐藥性,中藥的多靶點作用,多靶點作用的可能機制,31,單成分作用于多靶點單一小分

23、子的多個藥效團共同發(fā)揮作用單一中藥來源的多成分作用于多靶點作用于同一疾病的多通路、多靶點；療效提高中藥復(fù)方來源的多成分作用于多靶點“君、臣、佐、使”相互協(xié)同；多靶點、低親和減毒增效，契合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論,中藥多靶點作用的主要形式,32,基于傳統(tǒng)功效的活性成分發(fā)現(xiàn)（青蒿素，丹參酚酸）基于隨機活性篩選的活性成分發(fā)現(xiàn)（紫杉醇）虛擬篩選結(jié)合生物學(xué)驗證的活性成分發(fā)現(xiàn)基于已上市藥物結(jié)構(gòu)的中藥活性成分的預(yù)測基于多靶點的中藥活性成分的研

24、究（重點）,中草藥活性成分發(fā)現(xiàn)的途徑,33,Pharmacology & Therapeutics 2000, 86:191-198,整體性、互補性、協(xié)同性多成分、多靶點、多維度藥理活性,中藥作用機制的復(fù)雜性,34,疾病相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建,35,多組分藥物組合治療是利用多個活性分子同時作用于多個靶蛋白，從而對疾病進行調(diào)控。多組分藥物的多個活性分子間相互作用，產(chǎn)生的藥物終效應(yīng)可能大于、等于或小于其各個成分的作用之和，從而該藥物合用結(jié)

25、果分別被稱為協(xié)同、加和或拮抗的。開發(fā)多組分藥物就是尋找能產(chǎn)生協(xié)同作用的藥物組合。,多組分藥物及其協(xié)同作用,36,每種活性成分可單獨用于治療相同的疾病 ：通過評判藥物組合產(chǎn)生的效應(yīng)是否高于大劑量的單用其中任一組分所產(chǎn)生的加和水平，可判斷這種藥物合用是否產(chǎn)生協(xié)同作用。 至少有一種活性成分的作用與治療目標疾病無關(guān)，或不能單獨用于治療目標疾病，但與其它成分組合后卻對目標疾病產(chǎn)生了更好的治療效果 ：可以用基于作用效應(yīng)的模型如HSA模型和Blis

26、s加和模型來判斷組合用藥是否產(chǎn)生協(xié)同作用。 組合高通量篩選（combination High-Throughput Screening, cHTS）技術(shù) 優(yōu)化算法指導(dǎo)下的組合篩選：closed-loop 優(yōu)化方法、順序解碼算法（sequential decoding algorithm）、MACS（Medicinal Algorithmic Combinatorial Screen）方法,多組分的協(xié)同篩選方法,37,疾病網(wǎng)

27、絡(luò)中識別潛在藥靶組合的數(shù)學(xué)模型和算法： 最小敲除問題（the Minimum Knockout Problem） 最小干涉問題（the Min-Interference Problem） 基于代謝網(wǎng)絡(luò)的最優(yōu)酶靶識別（OPMET）模型 改進的McMillan 展開算法(McMillan’s unfolding algorithm） 軟件 TIde (Target Identification),Ruths DA, Nakhleh

28、 L, Iyengar MS et al. J Comput Biol 2006; 13:1546-1557.Dasika MS, Burgard A, Maranas CD. Biophysical Journal 2006; 91:382-398.Sridhar P, Song B, Kahveciy T et al. Pacific Symposium on Biocomputing 2008; 13:291-302.Yan

29、g K, Bai H, Ouyang Q et al. Mol Syst Biol 2008; 4:228.Schulz M, Bakker B, Klipp E. BMC Bioinformatics 2009; 10:344.,藥靶組合的研究方法,38,中藥靶點確認、新靶點的發(fā)現(xiàn)與反相藥理學(xué),在相同治療領(lǐng)域中已知的分子靶點中鑒定現(xiàn)代中藥主要作用的靶點。并在細胞—分子—基因水平三個層面確認藥物的直接作用靶點，而非間接作用靶點。一般，

30、IC50值應(yīng)在10mm以下，否則難以解釋其臨床效果。在藥物研發(fā)進程中，盡管分子生物學(xué)有突飛猛進的進展，但新靶點的發(fā)現(xiàn)，仍然是充滿懸念和漫長的過程，一個新靶點的提出及臨床價值，只有在二期臨床結(jié)束后才敢下初步的結(jié)論，近年，采用各種組學(xué)技術(shù)產(chǎn)生的新藥物靶點，如雨后春筍一般，但臨床淘汰率極高，這也是靶點依賴性藥物的缺點，主要原因是我們對復(fù)雜疾病的認識不夠，實屬“盲人摸象”。反之，中藥在臨床有效的前提下，找到新的作用靶點，顯然成功率極高。為此，

31、法國Do QT等人，提出了反相藥理學(xué)的新概念（Curr Drug Discov Technol 2005 Sep; 2(3):161-7），即先有藥物再有靶點。因此，從臨床有效的中藥中找到新的藥物靶點的可能性極大。,39,1.中藥單體的研究,四、實例,40,Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct

32、from statins,Weijia Kong,Jing Wei,Parveen Abidi,et al.Nature Medicine,2004,10(12):1344,例-1,,41,Figure-1 Upregulation of LDLR expression by BBR in human hepatoma cell lines,42,Figure-2 BBR increases LDLR expression by st

33、abilizing LDLR mRNA through the 5’ proximal section of the LDLR mRNA 3’UTR.,43,Figure-3(a) The activity of BBR on LDLR expression was most sensitive to U0126.,Figure-3 Blocking ERK activation abolished the regulatory eff

34、ect of BBR on LDLR.,Figure-3(b) BBR rapidly activated ERK and the kinetics of ERK activation preceded the upregulation of LDLR expression by BBR.,Figure-3(c) The activation of ERK by BBR is also dose dependent.,44,Figure

35、-4 BBR reduces plasma LDL-c and increases liver LDLR expression in hamsters.,Figure-4(a),Figure-4(b),Figure-4(a):Treatment of hyperlipidemic animals with BBR resulted in dose-dependent decreases in both serum total chol

36、esterol and LDL-c.,Figure-4(b):3.5-fold increase in mRNA and a 2.6-fold increase in protein hamster livers treated with 100mg/kg/d of BBR.,45,Figure-5 BBR lowered serum LDL-c in hypercholesterolemic people,Figure-6 BBR

37、treatment also significantly improved liver function in this subgroup,46,Results & conclusion:,Oral administration of BBR in 32 hypercholesterilemic patients for 3 months reduced serum cholesterol by 29%,triglyceride

38、s by 35% and LDL-cholesterol by 25%.Treatment of hyperlipidemic hamsters with BBR reduced serum cholesterol by 40% and LDL-cholesterol by 42%,with a 3.5-fold increase in hepatic LDLR mRNA and a 2.6-fold increase in hepa

39、tic LDLR protein.Using human hepatoma cells,BBR upregulates LDLR expression independent of sterol regulatory element binding proteins, but dependent on ERK activation.BBR elevates LDLR expression through a post-transcr

40、iptional mechanism that stabilizes the mRNA.Using a heterologous system with luciferase as a reporter, the 5’ proximal section of the LDLR mRNA 3’ untranslated region responsible for the regulatory effect of BBR.BBR as

41、 a new hypolipidemic drug with a mechanism of action different from that of statin drugs.,黃芪甲苷通過多靶點發(fā)揮心血管疾病治療作用,例-2,48,,黃芪甲苷的結(jié)構(gòu),49,★significant anti-oxidant activityNeuroscience Letters, 2004,363:218-223.,★To induce the

42、 generation of NOPlanta Medica, 2006, 72(1): 4-8.,★To block the internal flow of calcium ionPlanta Medica, 2006, 72(7): 621-626,★through endothelium-dependent NO/Cgmp pathway produce the effectClinical and Experimenta

43、l Pharmacology and Physiology, 2007, 34: 387,★alleviate myocardial ischemia,★increase coronary blood flow and cardiac output,★decrease myocardial consumption of oxygen,★protect heart against ischemia induced disfunction,

44、★pharmacokinetics and tissue distributionLife Sciences, 2006, 79(8): 808-815,Basic Pharmacodynamics and Mechanism,50,,,,,,,,收集某疾病所有上市藥物及其作用靶點,1. 將藥物靶點標記在各自所屬的信號通路上2. 將所有涉及到的信號通路網(wǎng)絡(luò)補充完整,關(guān)鍵通路及關(guān)鍵藥靶,中藥活性成分,計算機反向?qū)?中藥活性成分的

45、可能作用靶點,中藥多靶點的網(wǎng)絡(luò)分析,多靶點實驗驗證,研究方案,51,FDA批準的小分子心血管治療藥物的靶點通路網(wǎng)絡(luò)和藥物-通路網(wǎng)絡(luò) (A) 靶點通路網(wǎng)絡(luò) (B) 藥物-通路網(wǎng)絡(luò)共計：,● 藥物▲ 靶點■ 通路,167個藥物193個靶點120條通路,心血管疾病相關(guān)的藥物和信號通路網(wǎng)絡(luò)分析,52,,,紅 色：文獻報道的治療心血管疾病可以利用的靶蛋白,共27個下劃線：現(xiàn)有心血管疾病的藥靶,共7個,反向?qū)咏Y(jié)果,預(yù)測黃芪甲苷

46、的可能作用靶蛋白,53,體現(xiàn)了中藥多靶點作用的特點,黃芪甲苷——單成分多靶點作用網(wǎng)絡(luò),54,紅色顯示的是黃芪甲苷可能直接作用的靶點,◆ 黃芪甲苷●●● 藥物▲▲△ 靶點,與黃芪甲苷相關(guān)的藥物-靶點網(wǎng)絡(luò)分析,55,黃芪甲苷抑制鈣調(diào)磷酸酶CN,,黃芪甲苷抑制ACE,黃芪甲苷抑制JNK的磷酸化,黃芪甲苷的可能作用靶蛋白的實驗驗證,56,,,Conclusion: Although in vitro activity of AGS I

47、V on specific protein targets is weak, the in vivo activity is comparable with the positive drugs.,Activity Profile of AGS-IV on Multi-targets,金沸草中多種類型萜類成分通過多靶點發(fā)揮抗炎作用,例-3,單一中藥來源的多成分多靶點,58,中藥金沸草抗炎藥效成分群的研究,桉烷-愈創(chuàng)木烷二倍體,裂

48、環(huán)桉烷-愈創(chuàng)木烷二倍體,內(nèi)酯環(huán)裂環(huán)桉烷,愈創(chuàng)木烷,共90個萜類化合物 分屬8種不同結(jié)構(gòu)類型,傳統(tǒng)功效：祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)現(xiàn)代藥理：治療關(guān)節(jié)酸痛,59,通過與炎癥相關(guān)重要通路上各藥物靶點的柔性對接，發(fā)現(xiàn)金沸草有效成分群可與TNF-?、TAK1等多個靶點結(jié)合從而發(fā)揮多靶點的抗炎作用,XFH-31,XFH-5,,,,,金沸草有效成分群作用網(wǎng)絡(luò)的發(fā)現(xiàn),60,金沸草化合物對NF-?B轉(zhuǎn)錄活性的抑制作用,,XFH-31 + XX-3,LPS

49、,LGT,XFH-5,XFH-31,XX-3,XFH-5 + XFH-31,XFH-5 + XX-3,金沸草有效成分群的抗炎活性優(yōu)于各單一成分,,,61,XFH-31治療組,成分群治療組,模型組,整體動物水平抗炎活性驗證,活性成分群對小鼠關(guān)節(jié)損傷的改善作用顯著優(yōu)于單一成分，體現(xiàn)了中藥多成分多靶點的作用特點,,,,62,復(fù)方丹參方的現(xiàn)代研究,例-4,組分配伍優(yōu)化設(shè)計現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)新模式,63,丹參水溶性組分,丹參脂溶性組分,三七皂苷

50、類組分,復(fù)方丹參方的標準組分,丹參素,丹酚酸B,人參皂苷Rb1,人參皂苷Rg1,三七皂苷R1,丹參酮 ⅡA,64,組效關(guān)系研究,65,基于組效關(guān)系的組分配伍優(yōu)選,F,D,A,,,,配伍組合,,,均勻設(shè)計,B,E,C,組分分離分析,A:丹酚酸B:丹參素C:丹參酮D:三七總皂苷E:三七黃酮F:冰 片,配伍協(xié)同效應(yīng),張伯禮，等.復(fù)方丹參方藥效物質(zhì)及作用機理研究. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2003，5(5):14~17,,66,等

51、比設(shè)計-非線性建模-多目標優(yōu)化,非線性建模：方劑不同配比與藥效之間的關(guān)系采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法進行非線性擬合、建模。多目標優(yōu)化：采用優(yōu)化計算方法，尋找能使多個藥效指標接近綜合最優(yōu)的配伍配比。,商洪才,張伯禮等. 丹參、三七不同配比的多目標模糊優(yōu)化研究.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報.2003,26（4）:28-31王睿,張伯禮等.ED-NM-MO三聯(lián)法在中藥方劑配比多目標優(yōu)化中的應(yīng)用.天津中醫(yī)藥.2005,23（6）:13-16,Pareto最優(yōu)集,

52、多目標優(yōu)化問題解集,,67,新方與藥典方抗心肌缺血藥理作用比較,冠脈血流量,心肌耗氧量,心外膜心電,68,（min）,69,炎性反應(yīng)相關(guān)基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖,全部基因的總圖,免疫應(yīng)答相關(guān)基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖,70,免疫應(yīng)答,丹酚酸B/三七總皂苷抗心肌梗死的分子機制,細胞因子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控,,,,,,,,＋,Sal B/PNS配伍,,,－,±,,,,＋,＋,＋,＋,＋,＋,－,－,－,－,－,－,－,±,±,&#

53、177;,±,＋,,炎性反應(yīng),能量代謝,離子通道,細胞周期,細胞凋亡,左室重構(gòu),血液凝結(jié),RAS,,,,,,,,,心 肌 梗 死,71,以復(fù)方丹參方為載體，通過組效關(guān)系、組分配伍、多目標優(yōu)化等方法，對其進行了組分配伍規(guī)律的研究，探詢了方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機理，揭示了配伍的內(nèi)在規(guī)律，為現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)提供了理論依據(jù)及示范性研究。,Wang L, Zhou G-B, Chen S et al.Proc Natl Acad Sc

54、i USA 2008; 105:4826-4831.,中藥復(fù)方的多成分多靶點作用研究,例-5,復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒細胞性白血?。ˋPL）的作用機制,73,四硫化四砷 —— 雄黃 靛玉紅 —— 青黛 丹參酮IIA —— 丹參,復(fù)方黃黛片的主要成分,四硫化四砷Tetraarsenic Tetrasulfide,靛玉紅Indirubin,丹參酮IIA Tanshinone IIA,74,雄黃(A) , 靛玉紅