topoⅱα影響鼻咽癌預后及其抑制劑的治療機理：1.topoⅱα、survivin和livin的表達與預后關(guān)系;2.adm、thp和vp16誘導細胞凋亡的作用

1、中山大學博士學位論文TopoⅡα影響鼻咽癌預后及其抑制劑的治療機理：1.TopoⅡα、Survivin和Livin的表達與預后關(guān)系;2.ADM、THP和VP-16誘導細胞凋亡的作用姓名：向燕群申請學位級別：博士專業(yè)：腫瘤學指導教師：閔華慶20040415自夔疊熊圭望塞 主塞麴塑發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌組織中存在T o p o I I a 的高表達，因此我們推測應(yīng)用T o p o I I 抑制劑治療鼻咽癌可能可以起到較好的療效。鬼臼類或葸環(huán)類化療藥物

2、具有T o p o I I 抑制作用，可以抑制T o p o I I 介導的D N A再連接而形成D N A 斷裂。應(yīng)用含有鬼臼乙叉甙( e t o p s i d e ，V P 一1 6 ) 或阿霉素( a d r i a m y c i n ，A D } 1 1 ) 的化療方案對鼻咽癌患者有一定的療效。吡喃阿霉素( p i r a r u b i c i n ，T H P ) 是由梅澤濱夫等人合成的新一代蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，它抗腫瘤作

3、用強，且對心臟的毒性低，脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等副作用也較其他蒽環(huán)類藥物輕，對某些耐阿霉素的腫瘤也有殺滅作用。有文獻報道，應(yīng)用含有T H P 的聯(lián)合化療方案治療對D D P 或卡鉑耐藥的鼻咽癌患者可取得較好的療效，且毒性較低。因此，進一步研究這些藥物對鼻咽癌的作用及其機制有一定的臨床意義。細胞凋亡( a p o p t o s i s ) 在生物發(fā)育、腫瘤產(chǎn)生和治療中起著重要的作用，許多抗腫瘤藥物可以通過誘導細胞凋亡而達到治療腫瘤的目的。目前

4、有關(guān)細胞凋亡產(chǎn)生機制最重要的兩個環(huán)節(jié)，一是凋亡蛋白c a s p a s e 的活化，另一是線粒體膜屏障功能的喪失，二者是大多數(shù)類型細胞凋亡發(fā)生的共同的不可逆性的環(huán)節(jié)。C a s p a s e 是執(zhí)行哺乳動物細胞凋亡的主要蛋白酶家族，屬于半胱氨酸蛋白酶。當有致凋亡刺激存在時被激活活化。某些氨基酸殘基被水解，形成有活性的蛋白酶，進而水解含有特定氨基酸序列的底物。幾乎所有的誘導劑引起的各種類型的細胞凋亡都伴隨有橫跨線粒體內(nèi)膜的、內(nèi)負外正的

5、線粒體跨膜電位的變化，并且可以進一步活化C a s p a s e ，最終誘導凋亡的產(chǎn)生。凋亡抑制蛋白( i n h i b i t o ro f a p o p t o s i sp r o t e i n s ，l A P s ) 家族是一類獨立于B C L 一2 的抗凋亡基因。[ A P 的抗凋亡作用主要通過抑制c a s p a s e 蛋白酶的活化而達到凋亡抑制作用。I A P 家族蛋白中的S u r v i v i n 和L

6、 i v i n 是近年發(fā)現(xiàn)且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著熏要關(guān)系的兩種I A P 。S u r v i v i n 可抑制c a s p a s e 一3 、一7 和一9 的活性，其過表達可使細胞克服G ：／M期的c h e c k p o i n t 點，促進有絲分裂的產(chǎn)生。大量文獻報道，S u r v i v i n 的表達水平在多種惡性腫瘤中與預后有關(guān)，而且高表達的患者對化療的敏感性也較差。L i v i n 為另～l A P 家族蛋