藥學專業(yè)畢業(yè)論文外文翻譯--fgf家族生物學，病理生理學和治療學簡述

1、中文 中文 1.8 萬字 萬字出處： 出處：Beenken A, Mohammadi M. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy[J]. Nature reviews Drug discovery, 2009, 8(3): 235-253.本科畢業(yè)論文(設計)外文翻譯譯文： 譯文：FGF 家族：生物學，病理生理學和治療學簡述 家族：生物學，病理生理學和治療學簡述The

2、FGF family: biology, pathophysiology and therapy摘要： 摘要：成纖維細胞生長因子家族（FGFs）中的各個因子調控著一系列的發(fā)育過程，包括腦的發(fā)育、肢體的分化和軀干的形成。研究者已經對 FGFs 在促有絲分裂、細胞的保護和促血管生成方面的作用進行了探索。最近，學者們發(fā)現了在膽汁酸、葡萄糖和磷酸鹽平衡過程中起內分泌調節(jié)作用的 FGF19 亞家族所具有的重要功能，這一發(fā)現引起了人們對該家族在藥理

3、學方面應用潛力的巨大興趣。本綜述探討了使用重組 FGFs 和小分子成纖維細胞生長因子受體激酶抑制劑治療癌癥和心血管疾病等傳統(tǒng)的應用方法和新發(fā)現的 FGFs 在治療代謝綜合征及堿性磷酸酶過少癥等疾病方面所具有的潛力。前言： 前言：根據不同的序列同源性和系統(tǒng)發(fā)育的規(guī)律可將哺乳動物的 18 種成纖維細胞生長因子（ FGF1 - FGF10 和 FGF16 ， FGF23 ）分為 6 亞家族：FGF1 和 FGF2； FGF3，F

4、GF7，FGF10，FGF22；FGF4，FGF5 和 FGF6 ；FGF8，FGF17 和 FGF18；FGF9，FGF16和 FGF20 和 FGF19，FGF21 和 FGF231。部分已編號的“FGFs”并未被分配到任意亞家族中，其中包括成纖維細胞生長因子同源因子（以往被稱為 FGF11－FGF14） 。這些因子具有和 FGF 家族很高的序列同源性，但沒有激活成纖維細胞生長因子受體（FGFRs）的能力，因此不被規(guī)類為成纖維細胞

5、生長因子家族中的成員 2（纖維細胞生長因子同源因子的詳細介紹請參見方框 1） ；FGF15 是小鼠體內的人類 FGF19的同源蛋白（即人類 FGF19＝小鼠 FGF15） 。FGFs 被公認為一種旁泌因子，在胚胎發(fā)育過程種的組織和器官形成中起重要作用：前 5 各亞家族的 FGF 生長因子屬于這一類。與此相對的，最近人們證明了 FGF19，FGF21 和 FGF23 亞家族起內分泌激素的功能，如對膽汁酸，膽固醇，葡萄糖，維生素 D 和磷酸

6、鹽內穩(wěn)調節(jié)器的作用，這種作用的發(fā)生主要依賴于靶向組織中 klotho 蛋白質的存在。與成纖維細胞生長因子信號異常相關的人類疾病早有報道。發(fā)揮異常調控作了連續(xù)的正電性表面區(qū)域。相對的，FGF19、FGF21 和 FGF23 亞家族的 HBS 包含由β1 - β2 折疊和 β10 - β12 區(qū)域形成的隆起，使 HSGAG 和 FGFs 核心骨干的親和力降低，并導致這個亞家族的獨特的內分泌特點。FGFRs FGFRs：FGF 配體通過結合和

7、激活酪氨酸激酶受體家族發(fā)揮作用，這一過程需要HSGAG 的參與。FGFR 家族有四種受體基因（FGFR1 - FGFR4）編碼受體，所編碼受體由三個免疫球蛋白樣區(qū)域（D1、D2 和 D3 區(qū)）、單通過（single-pass）跨膜區(qū)和細胞內的酪氨酸激酶域構成。FGFRs 存在一段富含酸性氨基酸和絲氨酸的序列，位于 D1 區(qū)和 D2 區(qū)之間，成為酸盒（acid box）。FGFRs 細胞外功能區(qū)的 D2 區(qū)和D3 區(qū)是 FGF 的結合區(qū)域

8、，而 D1 區(qū)和酸盒可以發(fā)揮自動抑制 FGF 和 FGFR 結合的作用（圖 2A）。通過外顯子跳躍刪除 FGFR1、 FGFR3 中的 D1 域和（或）酸盒，使FGFR 形成不同的異構體。在 FGFR1–3 的 D3 區(qū)后半部分的選擇性剪接產生 b 型（FGFR1b – 3b）和 c 型（FGFR1c – 3c）異構體, 這些異構體具有特殊的 FGF 結合性質，主要存在于上皮細胞和間充質細胞。上皮細胞和間充質細胞含有不用的FG

9、FR 異構體。每種 FGF 都要結合上皮或間充質細胞的 FGFRs ，而 FGF1 比較特殊，可同時作用兩種剪切異構體。HSGAGs 和受體配體二聚體結合后，激活 FGFR 的胞內酪氨酸激酶區(qū)域，通過轉磷酸作用激活酪氨酸環(huán)路，環(huán)路的磷酸化在酪氨酸 C 末端磷酸化后形成，然后激酶插入到近膜區(qū)。主要的 FGFR 胞內作用底物是磷脂酶 C（PLA）FRS1 和 FRS2（FGFR 作用底物 2）。FGFR 的 C 末端的固有酪氨酸（在 FGF

10、R1 中，該酪氨酸為Y766）磷酸化，產生一個 PLCγ的 SH2 區(qū)結合位點，這一過程需要 PLCγ的磷酸化和激活。相對的，FRS2 由 FGFR 的近膜區(qū)組成。FRS2 的磷酸化是 MAPK 通路（Ras–mitogen-activated protein kinase）和 phosphoinositide 3-kinase–Akt 通路激活必需的。FGFs 也可通過 FGF-FGFR 復合物激活的胞吞作用在細胞核和細胞液中，作為內

11、源性配體發(fā)揮作用。FGF-FGFR FGF-FGFR特異性： 特異性：FGF-FGFR結合的特殊性在于其受到18種FGFs和7種主要FGFRs（FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c,、FGFR3b、 FGFR3c 和FGFR4）基本序列的差異性的影響，FGFs、FGFRs和HSGAGS三者的復合物的空間關系只是短暫存在。FGFRs的剪切異構體具有組織特異性：FGFRb異構體在上皮組織中表達，FGFRc異構體在間充質細胞

12、組織中表達。FGF即可在上皮組織中表達也可在間充質細胞組織中表達，通常選擇與之相反的組織的受體作用。一般來說，上皮組織中表達的FGFs會激活間充質細胞中的FGFR，反之亦然。FGF1比較特殊，與同一種FGFR的b、c異構體都可結合。FGFs過量表達會引起結合特性的異常，從而產生生理學病癥，如在癌癥中FGFs過量表達。FGF1、FGF2、FGF8和FGF10及其同家族FGFRs的研究發(fā)現了FGF的N末端和β1折疊長度的差異（FIG.1b）