抗心衰復(fù)配藥物沙庫(kù)比曲(Sacubitril)的合成工藝研究.pdf

1、沙庫(kù)比曲(Sacubitril)是一種腦啡肽酶抑制劑，與血管緊張素受體抑制劑纈沙坦復(fù)配得到抗心衰新型藥物Entresto。Entresto具有非常好的抗心衰效果，可以顯著降低心力衰竭疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)和住院風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還具有毒副作用小，藥效劑量小等優(yōu)點(diǎn)。其較為明顯的療效使得Entresto已經(jīng)成為新一代血管緊張素Ⅱ和腦啡肽酶雙重抑制劑的重要藥品之一。作為Entresto的重要復(fù)配成分之一的沙庫(kù)比曲的合成方法路線有很多，大多數(shù)都存在合成路線步驟

2、較多、原料較為昂貴、后處理中會(huì)產(chǎn)生較多廢物、難以被工廠進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)等缺點(diǎn)。所以設(shè)計(jì)一條路線簡(jiǎn)單、原料便宜易得、綠色、能被工業(yè)化利用的合成沙庫(kù)比曲的合成路線有著十分重要的意義。
　　本文中，我們總結(jié)了是所有的Sacubitril的專(zhuān)利合成路線，實(shí)驗(yàn)中通過(guò)重復(fù)以4-溴聯(lián)苯為原料的專(zhuān)利路線，通過(guò)Grignard反應(yīng)，Mitsunobu反應(yīng)，水解反應(yīng)，氨基保護(hù)反應(yīng)，氧化反應(yīng)，Wittig反應(yīng)，脫保護(hù)反應(yīng)，胺解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。在專(zhuān)利路線

3、的基礎(chǔ)上，我們?cè)O(shè)計(jì)了以D-苯丙氨酸為原料的路線，通過(guò)碘取代反應(yīng)，羧基和氨基保護(hù)反應(yīng)，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，還原反應(yīng)，Parikh-Doering氧化反應(yīng)，Wittig反應(yīng)，脫保護(hù)反應(yīng)，胺解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線的總收率為28.1％。這條路線收率較高，原料便宜易得，路線操作簡(jiǎn)單，具有很大的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
　　在合成Sacubitril的新方法中，關(guān)鍵的步驟在于Suzuki反應(yīng)，酯化合物還原為醛基的反應(yīng)，不對(duì)稱氫化這三步反應(yīng)。Su