抗多發(fā)性硬化藥物醋酸格拉默的合成工藝研究.pdf

1、多發(fā)性硬化(multiplesclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)，遺傳易感個(gè)體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫性疾病。多發(fā)性硬化癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中最常見(jiàn)也是最主要的疾病。在全球范圍內(nèi)，大約每十萬(wàn)的人群中有30人會(huì)發(fā)生多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥會(huì)嚴(yán)重影響患者的正常生活甚至致殘，給廣大患者帶來(lái)不幸。醋酸格拉默是被臨床證實(shí)能夠延緩多發(fā)性硬化病患者疾病進(jìn)展的最早的藥物之一。在過(guò)去十幾年的臨床應(yīng)用過(guò)程中，

2、其療效與耐受性都得到了廣大醫(yī)生與患者的肯定。并且醋酸格拉默近幾年每年給梯瓦公司帶來(lái)超過(guò)十億美元的銷售收入。
　　目前已有多個(gè)專利描述了醋酸格拉默的合成方法。通過(guò)分析已有專利所給出的方法可以知道這些方法區(qū)別主要在于組成醋酸格拉默的氨基酸保護(hù)基的選擇以及去除保護(hù)基方法的選擇。目前專利的方法主要存在的問(wèn)題是所選擇的保護(hù)基以及去除保護(hù)基的方法較不合適，使得去保護(hù)的過(guò)程比較繁瑣，工藝比較復(fù)雜，且制備過(guò)程中一些試劑的使用，使得純化過(guò)程比較困難

3、。此外，目前大多數(shù)的方法并沒(méi)有將L-酪氨酸的酚羥基保護(hù)起來(lái)。而酚羥基是一個(gè)較不穩(wěn)定的基團(tuán)，很可能因此而產(chǎn)生雜質(zhì)。所以本文設(shè)計(jì)了一個(gè)新的合成路線，用芐氧羰基保護(hù)L-賴氨酸的ε-氨基，利用芐酯保護(hù)L-谷氨酸的γ-羧基，利用芐基保護(hù)L-酪氨酸的酚羥基，之后將三種帶有保護(hù)基的氨基酸以及L-丙氨酸做成氮羧酸內(nèi)酸酐，在引發(fā)劑的作用下進(jìn)行聚合反應(yīng)，再利用鈀碳催化氫化的方法一步去除所有的保護(hù)基。這個(gè)路線一方面使得去除保護(hù)基的過(guò)程通過(guò)一步反應(yīng)完成，簡(jiǎn)化了

4、反應(yīng)步驟;另一方面，簡(jiǎn)化了后處理的步驟，使得粗產(chǎn)品通過(guò)一步透析過(guò)程即可純化;此外通過(guò)保護(hù)L-酪氨酸的酚羥基，避免了相關(guān)雜質(zhì)產(chǎn)生的可能。
　　組成產(chǎn)品的四種氨基酸在產(chǎn)品中的摩爾比例是產(chǎn)品是否合格的一個(gè)非常重要的指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)了一系列的四種氮羧酸內(nèi)酸酐原料的投料比例，找出了能夠得到合格產(chǎn)品的四種氮羧酸酸酐原料投料比。此外，對(duì)四種氮羧酸內(nèi)酸酐的制備過(guò)程中三光氣的用量進(jìn)行了優(yōu)化。
　　最后，參考藥典，進(jìn)行了醋酸格拉默產(chǎn)品的鑒別與檢