面向蛋白質化學合成與修飾的新方法-巰基保護和溫和釋放.pdf

1、蛋白質是化學生物學中重要的生理活性分子。在生物學研究中，利用修飾的蛋白質，可以更詳細的揭示作用機理。但是這些分子難以用生物表達來獲的，化學全合成卻能夠提供含有更種非天然氨基酸，特定位點同位素標記及成像標簽的蛋白質，推動了在分子水平上理解蛋白質功能。化學選擇性連接被發(fā)展用來有效的合成各種蛋白，其中自然化學連接方法應用最為廣泛。該方法能夠在溫和的水溶液中高效地實現(xiàn)肽片段的連接，從而生成天然或者非天然的蛋白質。
　　 而天然蛋白質半胱

2、氨酸的豐度只有1.7％，且硫酯很難高效制備。近年來，很多化學家對其進行了大量的改進，以期突破半胱氨酸和硫酯的限制。進一步，用于可以用來進行連接的“Xaa-Cys”的位點就更加難以獲得，最近發(fā)展的氨基酸巰基化，連接后進行脫硫的方法不失為一種很好的解決方案。但是，這種方案的要求是蛋白質中天然的半胱氨酸的巰基必須在脫硫時被有效的保護起來。
　　 另一個挑戰(zhàn)是合成含有多個半胱氨酸的多肽或者蛋白質中一個經(jīng)常遇到的困難是明確的幾個二硫鍵形成

3、的合成。為了解決這一困難，往往需要半胱氨酸殘基正交保護，然后分步形成二硫鍵的。最后，多肽或者蛋白質的修飾綴合物化學還需要對活性半胱氨酸側鏈進行選擇性保護和在生物兼容的溫和條件下脫除。
　　 目前在肽合成中常用幾種保護基都不能滿足蛋白質化學合成的需要，其要不脫除條件苛刻，要不與蛋白質化學合成不兼容。因此，必須發(fā)展一種能在溫和條件下脫除的，并且與多肽蛋白質化學相融合的巰基保護基。本文中，作者在前人工作基礎上，設計合成了一類與固相肽合