簡介：第七章藥物代謝動力學(xué)（PHARMACOKINETICS）,,,一、基本概念與藥動學(xué)參數(shù)及其意義（一）房室模型（COMPARTMENTMODEL（二）藥物消除動力學(xué)過程（三）表觀分布容積VD（四）血漿清除率CL、CLTOTAL（五）消除速率常數(shù)（KEL）和半衰期（T1/2（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（CSS）二、藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算,,一、基本概念與藥動學(xué)參數(shù)及其意義（一）房室模型（COMPARTMENTMODEL房室不是解剖學(xué)或生理學(xué)空間,為假設(shè)分割空間，是一抽象概念。但有物質(zhì)基礎(chǔ)，根據(jù)藥物吸收、分布、代謝和消除過程科學(xué)劃分?？梢蛉?、給藥途徑、計(jì)算方法不同而不同。常用模型一房室模型，二房室模型；不常用三房室以上模型。,,1）一房室模型假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室，并以一定的速率從該室消除。,,2）二房室模型假定身體由兩個房室組成，即中央室血流豐富的器官如心、肝、腎和周邊室血流量少的器官如骨、脂肪。給藥后藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。,一房室和二房室,二房室模型,房室模型藥動學(xué)曲線,K12,K21,KEL,KA,C0,C0,KA,KEL,,大多數(shù)藥物呈二房室模型分布、代謝,（二）藥物消除動力學(xué)過程,,,式中N＝1時為一級動力學(xué)（FIRSTORDERKINETICS）N＝0時為零級動力學(xué)（ZEROORDERKINETICS）KEL消除速率常數(shù)。,,１、一級動力學(xué)過程藥物在單位時間內(nèi)以恒定百分率消除，又稱恒比消除，體內(nèi)藥量Ｘ的消除速率DX/DT與當(dāng)時體內(nèi)藥量成正比。DX/DT－KELXKEL一級消除速率常數(shù)。對血漿藥物濃度CDC/DT－KELC,根據(jù)直線方程,LOGCT,LOGC0,－,KEL,T,＝,2303,,當(dāng)CT＝1/2C0時，T為藥物半衰期（HALFLIFE，T1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需時間，是表示藥物消除速度的重要參數(shù)。,,一級動力學(xué)過程恒比消除血藥濃度～時間關(guān)系A(chǔ)UC，C～T曲線對數(shù)血藥濃度～時間關(guān)系LOGC～T直線B＝KEL/2303半衰期T1/2＝0693/KEL恒定值。,圖,,２、零級動力學(xué)過程藥物在單位時間內(nèi)定量消除，又稱恒量消除，與體內(nèi)藥量無關(guān)。DC/DT－KEL積分得CCO－KELT，AUC為直線方程。C1/2CO時，TT1/2零級消除的T1/2與劑量成正比，是劑量依賴型半衰期。,T1/205CO/KEL,,,零級動力學(xué)過程恒量消除血藥濃度～時間關(guān)系A(chǔ)UC,C～T直線對數(shù)血藥濃度～時間關(guān)系LOGC～T曲線半衰期T1/205CO/KEL不恒定，劑量依賴ALCOHOL，HEPARIN，PHENYTOIN，ASPIRIN高濃度時遵循零級動力學(xué)消除。,圖,,消除5單位/H,25單位/H,125單位/H,消除25單位/H,25單位/H,25單位/H,,一級動力學(xué)恒比消除,零級動力學(xué)恒量消除,,,,BACK,圖,,３、米氏動力學(xué)過程ASPIRIN,DIGOXIN，ETHANOL等。MICHAELISMENTEN方程VMCKMCKM米氏常數(shù)，VM最大反應(yīng)速率。,,DC/DT,,,,體內(nèi)血藥濃度常常很低，即KMC，此時，米氏方程簡化為VMKMVM/KM為常數(shù)，即這時藥物消除速率與藥濃成正比，為一級動力學(xué)過程。,DC/DT,,,C,,如血藥濃度C很高，CKM，則米氏方程VMCKMCVMCC這時藥物消除速率與藥濃無關(guān)，為零級動力學(xué)過程,按最大速率消除。不管初始劑量如何，體內(nèi)血藥濃度充分降低后，消除總是符合一級動力學(xué)過程。,,DC/DT,,DC/DT,,VM,簡化為,,,大多數(shù)藥物以一級動力學(xué)消除,,,一級動力學(xué)消除特點(diǎn)1恒比消除。2消除速率與C成正比。3T1/2恒定，與C0無關(guān)。4AUC普通坐標(biāo)作圖為凹型曲線；對數(shù)作圖呈直線。5速率常數(shù)KEL1/H,零級動力學(xué)消除特點(diǎn)1恒量消除。2消除速率與C無關(guān)。3T1/2不恒定，與C0成正比。4AUC普通坐標(biāo)為直線對數(shù)作圖呈凸型曲線。5速率常數(shù)KELMG/H6常由體內(nèi)藥量過大所致。血藥濃度充分降低后轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)。,,（三）表觀分布容積VD指體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值。藥物按血漿濃度分布所需的體液容積VD的意義反映藥物分布的廣泛程度，或藥物與組織結(jié)合的程度。,VDX/CP體內(nèi)藥量/血藥濃度,VDX/CPDOSE/CP,,表觀分布容積（VD）是獨(dú)立的藥動學(xué)參數(shù)，不是實(shí)際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。VD大的藥物，主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液（外周組織）。VD小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿（血液）。VD不因藥量（劑量）X多少而變化。,,,,VD的生理意義60KG個體含60體液，6％體重是血漿VD36L僅在血漿分布；36L36L外周組織分布為主；VD100L集中分布在特定組織、器官或骨、脂肪。,表觀分布容積（VD）的臨床意義,１、可計(jì)算產(chǎn)生期望的血藥濃度（C）所需的給藥劑量。２、可估計(jì)藥物的分布范圍VD大血藥濃度低～～周邊室分布，VD小血藥濃度高～～中央室分布。３、分析體內(nèi)藥物排泄、蓄積情況。,,（四）血漿清除率CL或CLTOTAL單位時間內(nèi)一定容積血漿中的藥物被消除（單位LH1）。血漿清除率（CL）是肝腎等清除率的總和，是另一個獨(dú)立于體內(nèi)藥量（X）的重要藥動學(xué)參數(shù)，CL受肝腎功能的影響。或,CLKELVDX/AUC,CLDOSE/AUC,CL的意義單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除；正確估算藥物體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)；正確設(shè)計(jì)臨床給藥方案。,,AL0LITERAQUARIUM,CONTAINS10,000MGOFCRUDCONCENTRATION1MG/MLCLEARANCE1L/HAQUARIUMFILTERANDPUMPCLEAR1LITEROFWATERPERHOUR,,清除率是設(shè)計(jì)合理的長期給藥方案時最重要的藥代動力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS維持在已知的有效濃度范圍治療窗。當(dāng)藥物清除和給藥速度相等時，就達(dá)到CSS。穩(wěn)態(tài)時給藥速度CL?CSS,,（五）消除速率常數(shù)KEL、半衰期T1/2Ⅰ、一級消除速率常數(shù)KEL是藥物瞬時消除速率與當(dāng)時藥量的比值（單位H1,MIN1），為常數(shù)，是決定T1/2的參數(shù)，但其本身又取決于CL及VD，故不是獨(dú)立的藥動學(xué)指標(biāo)。但瞬時消除速率不是常數(shù)，先快后慢（圖）。BLOGC～T直線斜率。,KEL0693/T1/2CL/VD2303B,,KEL表示單位時間內(nèi)機(jī)體能消除藥物的固定分?jǐn)?shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。如某藥的KEL＝02H1，表示機(jī)體每小時可消除該小時起點(diǎn)時體內(nèi)藥量的20％。Q一種藥物KEL05H1,T1/2,,AT1/20693/KEL0693/05139H,,Ⅱ、一級消除半衰期HALFLIFE,T1/2及意義血藥濃度下降一半所需的時間。是決定給藥間隔時間等的重要參數(shù)。血漿藥物消除半衰期（T1/2）雖然獨(dú)立于X，但受CL及VD雙重制約。CL大,T1/2短VD大,T1/2長。KELCL/VD,T1/2LOG22303/KEL0693/KEL,,一級消除藥物半衰期是常數(shù)，與藥濃無關(guān)。但是，T1/2受疾病、年齡、合并用藥、給藥次數(shù)等因素的影響。,,半衰期T1/2臨床意義1同類藥物分為長效、中效、短效的依據(jù)；2連續(xù)用藥間隔時間與T1/2成正比；3肝、腎功能不良，T1/2會延長；4估計(jì)藥物的體存量⑴一次用藥大約經(jīng)5個T1/2基本消除（969％⑵連續(xù)用藥大約經(jīng)5個T1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS5反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。6調(diào)整臨床給藥劑量，劑量隨T1/2的增加而減少。,,T1/2與臨床給藥方案,?T1/224H一天一次，必要時首劑加倍。,,（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（CSS）CSS是恒速連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度，應(yīng)該與預(yù)期的有效濃度相等。必要時可以按達(dá)到的CSS與預(yù)期的CSS比值調(diào)整劑量或給藥速度（RA）。CSSDMF/VDKELΤDM維持劑量；F生物利用度Τ給藥間隔時間。,,分次定時定量給藥時，CSS上下波動。此時血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和給藥后的峰濃度之間。當(dāng)每T1/2給藥一次時，其峰值（CSSMAX）與谷值（CSSMIN）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少CSS波動（圖）。,,穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS藥物吸收與消除速度相等經(jīng)5個半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或從體內(nèi)消除。①單次給藥時，經(jīng)5個T1/2體內(nèi)藥量消除96。（計(jì)算）②恒速靜脈滴注時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個T1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度CSS，坪值。圖,,③連續(xù)分次給藥，即每隔一定時間如一個T1/2給予等量藥物時，血藥濃度波動上升，經(jīng)5個T1/2達(dá)CSS。（圖）④首劑加倍（負(fù)荷劑量,LOADINGDOSE）可使血藥濃度迅速達(dá)到CSS。T1/2特長或特短的或零級動力學(xué)藥物不可用。（圖）,,GO,,,BACK,,BACK,5個T1/2,,,,TIME,,,TOXICPLASMACONC,CUMULATIONANDUSEOFLOADINGDOSES,EFFECTIVE,,,BACK,,經(jīng)過５個T1/2消除后消除9686CP/2IN1T1/2500,LOST500CP/4IN2T1/2250,LOST750CP/8IN3T1/2125,LOST875CP/16IN4T1/2625,LOST9375CP/32IN5T1/23125,LOST9686經(jīng)過７個T1/2后消除9922CP/64IN6T1/21563,LOST9844CP/128IN7T1/20781,LOST9922,吸收過程亦然,BACK,THEREISACONCENTRATIONATSTEADYSTATECSSFORREPEATEDDOSESREPEATEDDOSINGISASSOCIATEDWITHPEAKANDTROUGHPLASMACONCENTRATIONS,BACK,重要藥動學(xué)參數(shù)表達(dá)式（PHARMACOKINETICPARAMETERS）,①VOLUMEOFAPPARENTDISTRIBUTIONVDDOSE/CP②PLASMACLEARANCECLTOTALKELVDDOSE/AUC③PLASMAHALFLIFET1/2DIRECTLYFROMLOGC～TGRAPHORT1/20693/KEL0693VD/CLTOTAL,,④一級消除速率常數(shù)KEL2303BCLTOTAL/VD⑤穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSSDMF/VDKELΤ（口服）RA/KELVD（靜脈注射）RA/CLTOTAL⑥BIOAVAILABILITYFAUCX/AUCIV,,一級藥動學(xué)參數(shù)的一些說明1）FX/D100?？诜┝浚―）由于不能100吸收及存在首過消除效應(yīng)，能進(jìn)入體循環(huán)的藥量（X）只占D的一部分，這就是生物利用度F。F還包括吸收速度問題，達(dá)峰時間（TPEAK）是一個參考指標(biāo)。藥動學(xué)計(jì)算時應(yīng)采用絕對生物利用度。相對生物利用度可作為評價藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo)。,,2）體內(nèi)藥量（X）與血藥濃度（C）比值固定，在許多藥動學(xué)公式中，X與C可通用。3）CPDDP血漿中藥物有游離型（D）與血漿蛋白結(jié)合型（DP），定量測定時需將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿藥物濃度（CP）是指D與DP的總和。使用透析法或超離心法可將二者分離，以計(jì)算藥物的血漿蛋白結(jié)合率。,,4）曲線下面積（AUC）是一個可用實(shí)驗(yàn)方法測定的藥動學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。AUC是獨(dú)立于房室模型的藥動學(xué)參數(shù)，常用于估算血漿清除率,CLTOTALDOSE/AUC,END,GO,二、藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算,（一）單次靜脈注射最常用于擬合房室模型、計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)１、一房室模型KEL2303藥動學(xué)參數(shù),LOGCT,,LOGCO－,T,KEL2303BT1/20693/KELVDDOSE/CPCLTOTALKELVD,,2、二房室模型二房室模型LOGC～T曲線可視為分布相、消除相兩條直線的疊加。血藥濃度時間曲線方程CAEΑTBEΒTΑ分布相速率常數(shù)；Β消除相速率常數(shù)，相當(dāng)于KEL。A、B經(jīng)驗(yàn)常數(shù)。A、Α、B、Β均用二乘法回歸計(jì)算得到。,,靜脈注射藥物屬于開放性二房室模型藥物，LOGCT關(guān)系并非直線。早期快速下降，后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。即藥時曲線成雙指數(shù)衰減。前一段直線主要反映分布過程，稱為分布相（Α相）；后一段直線主要反映消除過程。分布漸達(dá)平衡,此時血漿藥物濃度緩慢下降，稱消除相（Β相）。,,Β2303Α2303設(shè)CR為剩余血藥濃度，則CR＝實(shí)際血藥濃度－消除相方程相應(yīng)計(jì)算值＝C－BEΒT,LOGB－,T,LOGC,,,T,LOGA－,LOGCR,,（1）Β、Β的計(jì)算CAEΑTBEΒT大多數(shù)藥物ΑΒ,當(dāng)T→∞時，AEΑT→0，則CBEΒT得Β＝2303（LOGC～T的直線斜率）B＝LOGC～T直線的縱截距,,（2）Α、A的計(jì)算剩余法CAEΑTBEΒT因CR＝C－BEΒT則CR＝AEΑT得?。?303（LOGCR～T直線斜率）A＝LOGCR～T直線的縱截距,,（3）其它參數(shù)A＋B（A/?。˙/Β）XΒ（A/?。獴/Β）CLTOTAL＝ΒVΒ＝X0/AUCT1/2Β＝0693/ΒT1/2?。?693/ΑX0為給藥劑量,KEL＝,,,VΒ＝,,第七章要求1熟悉房室模型。2掌握藥物的消除速率常數(shù)（KEL）、半衰期（T1/2）、血漿清除率（CLTOTAL）、表觀分布容積VD、穩(wěn)態(tài)血濃CSS等的藥理學(xué)意義及其表達(dá)公式。3熟悉一級動力學(xué)消除及零級動力學(xué)消除。,,Q1、為了維持藥物的良好療效，應(yīng)A、增加給藥次數(shù)；B、減少給藥次數(shù)；C、增加藥物劑量；D、首劑加倍；E、根據(jù)半衰期確定給藥時間間隔。,,Q2、五種藥物的LD50和ED50如下，哪個藥物最有臨床意義A、LD5050MG/KG，ED5025MG/KGB、LD5025MG/KG，ED5020MG/KGC、LD5025MG/KG，ED5015MG/KGD、LD5025MG/KG，ED5010MG/KGE、LD5025MG/KG，ED505MG/KG,,Q3、某藥物半衰期為12HR，一次服藥后大約經(jīng)幾天體內(nèi)藥物基本消除A、15；B、25；C、35；D、45Q4、關(guān)于肝藥酶的敘述哪一條是錯誤的A、專一性低；B、個體差異大；C、酶活性有限；D、藥物間易發(fā)生競爭性抑制；E、只能進(jìn)行氧化、還原、水解反應(yīng)。,,Q5、某患者給予藥物A，藥物A對白蛋白具有高親和力且給藥量未超過白蛋白結(jié)合容量。根據(jù)治療方案，該患者還接受藥物B的治療。藥物B對白蛋白也具有高親和力，但藥物B給藥量是白蛋白結(jié)合容量的100倍。問給藥物B后將出現(xiàn)下述哪種情況A、藥物A的表觀分布容積降低B、藥物A的組織濃度降低C、藥物A的組織濃度升高D、藥物A的半衰期降低E、增加更多的藥物A可顯著改變未結(jié)合藥物B的血清濃度,,,THANKS,
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