簡介:惡性腫瘤分子靶向治療,MOLECULARTARGETINGTHERAPYOFCANCER本文由醫(yī)學百事通高端醫(yī)生網(wǎng)志愿者醫(yī)師制作HTTP//WWW12320BSTCOM/,CONTENTS,,分子靶向治療的概念,1,,分子靶向治療藥物的分類,2,,分子靶向治療藥物的作用機制,3,,分子靶向診療基本步驟,4,,結(jié)語,概念,針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)(如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等),從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學行為,從而抑制腫瘤細胞生長,甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。是近年來腫瘤治療學最重要的進展之一。,狹義的定義腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質(zhì)選擇性地運送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。,靶向治療,靶向治療和傳統(tǒng)細胞毒藥物對比靶向治療細胞毒藥物1靶向性高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用2非細胞毒性,副反應輕細胞毒性,副反應重3療效/毒性比高療效/毒性比低4個體化程度高個體化治療較難實施5對腫瘤細胞起調(diào)有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用,,,,,分子靶向治療藥物的分類1,按作用機制分類1信號轉(zhuǎn)導途徑抑制劑;2新生血管抑制劑;3環(huán)氧合酶抑制劑;4葉酸抑制劑。按藥物特點可分為二類小分子化合物SMARTDRUGS單克隆抗體(MAB),,小分子化合物(SMARTDRUGS),1表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,2BCRABL酪氨酸激酶抑制劑,3血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑劑制,4多激酶抑制劑,單克隆抗體(MONOCLONALANTIBODIES),1抗EGFR單抗西妥昔單抗(CETUXIMAB,ERBITUX愛必妥),2抗HER2單抗曲妥珠單抗(TRASTUZUMAB,HERCEPTIN赫賽?。?3抗CD20單抗利妥昔單抗(RITUXIMAB,美羅華),4抗血管內(nèi)皮生長因子VEGF單抗貝伐單抗BEVACIZUMAB(AVASTIN),大分子單克隆抗體(MAB),1974年,英國劍橋大學博士將小鼠骨髓瘤細胞和經(jīng)綿羊紅細胞SRBC免疫的小鼠脾細胞B淋巴細胞在體外進行兩種細胞融合,結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長繁殖,又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細胞系為雜交瘤HYBRIDOMA。該項科學成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學獎。單抗特異的靶腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。健康細胞基本不受影響。,單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化,從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應答,在提供有效治療的同時減少毒副反應。,,,靶向治療藥物的作用機制及常見藥物舉例,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制,⑴基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移⑵粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移細胞與細胞外基質(zhì)的粘附整合素粘附因子的種類和作用鈣連接素免疫球蛋白粘附因子選擇素⑶血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移VEGF、EGF、和FGF通過促進血管生長增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率⑷纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移,,,TEXT,TEXT,腫瘤發(fā)展的機制,1腫瘤細胞分泌促進細胞增生的特異性分子生長因子GF2腫瘤細胞通過細胞膜表面生長因子選擇結(jié)合的特異性蛋白生長因子受體GFR的異常過度表達而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。兩種過程均觸發(fā)一系列細胞內(nèi)信號傳導通路,最終導致癌細胞增殖,誘導血管形成及轉(zhuǎn)移。,(一)表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤發(fā)展中的作用,,受體、配體結(jié)合,,受體活化,構(gòu)象改變,,激發(fā)MAPK、PI3K通路,,生長刺激信號傳至細胞核,,阻止凋亡激活侵襲轉(zhuǎn)移刺激血管生成,絲裂原活化蛋白激酶(MITOGENACTIVATEDPROTEINKINASE,MAPK)磷脂酰肌醇3激酶(PHOSPHOINOSITIDE3KINASEPI3K),EGFRSIGNALTRANSDUCTIONINTUMOURCELLS,,,,,,,SURVIVALANTIAPOPTOSIS,PI3K,,,,,,,STAT3,AKT,MEK,GENETRANSCRIPTION,MAPK,PROLIFERATION/MATURATION,CHEMOTHERAPY/RADIOTHERAPYRESISTANCE,ANGIOGENESIS,METASTASIS,PY,PY,RAS,RAF,SOS,GRB2,PY,G1,S,M,G2,,,,,,,,,,,,,,抗EGFR單克隆抗體如C225(愛必妥)小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑如埃羅替尼及吉非替尼,目前,兩種EGFR拮抗劑已成功經(jīng)過3期臨床驗證并廣泛應用于臨床,,舉例GEFITINIB(IRESSA,易瑞沙),,,,吉非替尼(IRESSA,GEFITINIB,易瑞沙),作用機制一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)拮抗劑,是信號傳導干預治療藥物屬小分子化合物。臨床應用目前IRESSA主要用于治療NSCLC。主要毒副作用消化道反應和痤瘡樣皮疹。,TEXT,,VEGF4種CDNA克隆VEGFA、VEGFB、VEGFC及VEGFD。VEGF受體有VEGFR1(CFMS樣酪氨酸激酶,F(xiàn)LT1)、VEGFR2胎兒肝激酶,F(xiàn)LK1/KDR和VEGFR3(FLT4),(二)VEGF在腫瘤發(fā)展中的作用,VEGFR1VEGFA、B,主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面,調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數(shù)量;2VEGFR2,相應配體為VEGFA、D,主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面及原發(fā)性腫瘤細胞表面,調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成3VEGFR3,相應配體為VEGFC、D,分布于淋巴管內(nèi)皮表面,調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移,,,VEGF旁分泌、自分泌方式,,主要與FLT1及FLK1/KDR)結(jié)合,,激活酪氨酸激酶,,導致DNA合成和細胞分化,,血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移,,VEGF強表達腫瘤乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。人類VEGF/VPF引物含有四個功能強大的AP1位點,它是RAS基因信號轉(zhuǎn)導途徑的關(guān)鍵部分,所以突變的RAS基因通過VEGF/VPF直接的轉(zhuǎn)錄控制而上調(diào)血管形成的活性。,,第1個抗血管形成的抑制劑被美國FDA批準通過BEVACIZUMAB化療聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。BEVACIZUMAB化療方案聯(lián)合一線治療晚期非小細胞肺癌其它SORAFENIB和SUNITINIB,已被美國FDA批準分子受體酪氨激酶抑制劑(RTKIS)單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌證明有效SORAFENIB單藥治療肝癌有效,故被美國FDA批準用于治療原發(fā)性肝癌。,常見靶向治療藥物,CONCEPT,TEXT,TEXT,舉例BEVACIZUMAB(AVASTIN貝伐單抗),,,作用機制AVASTIN是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IGG1型單克隆抗體,特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細胞表面受體FLT1及KDR結(jié)合,使VEGF不能發(fā)揮促進血管內(nèi)皮細胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用,從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應,BEVACIZUMAB(貝伐單抗),臨床應用2004年2月FDA批準的首個血管生成抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應高血壓、出血等副作用,極少情況下會有胃腸穿孔。,舉例ENDOSTAR,恩度,,,作用機制一種廣譜的血管生成抑制劑,能全面阻斷新生血管生成。ENDOSTAR作用機制包括作用于VEGF的受體KDR/FLK1,直接阻斷VEGF;能結(jié)合MMP2的催化活性區(qū),阻斷其作用;可破壞微絲的完整性,通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成,阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給,從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。,舉例索拉非尼(SORAFENIB多吉美)MULTIKINASEINHIBITION,,,作用機制靶向作用于RAF和RTKS的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型BRAF的活性。阻斷VEGFR和PDGFRΒ的活性。,DIAGRAM,,,EEEEEEEE,索拉菲尼適應癥,1、治療復發(fā)轉(zhuǎn)移的或者Ⅳ期且由于內(nèi)科疾病、外科原因無法手術(shù)切除的中晚期腎細胞癌。2、治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。,,索拉非尼在HCC中的應用,第一個用于HCC治療的靶向藥物,,索拉非尼治療腎細胞癌療效,其他臨床常見靶向藥物舉例GLIVEEC(STI571,IMATINIB,格列衛(wèi)),,,作用機制一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號傳導的抑制劑,可選擇性抑制BCRABL、CKIT和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等酪氨酸激酶,屬小分子化合物。,,,,GLIVEEC(STI571,IMATINIB,格列衛(wèi))臨床應用慢性粒細胞白血?。–ML)惡性胃腸間質(zhì)瘤(GIST)特發(fā)性嗜酸粒細胞增多綜合征,胃腸間質(zhì)瘤(GIST),,指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細胞、非普通型上皮樣細胞或含有兩種細胞的間葉細胞瘤。特點CD117陽性CD34陽性,胃腸間質(zhì)瘤,,,,STI571PRODUCEDRESPONSERATESOF60PRAND20SD6MOSINMETASTATICGIST,特點,西妥昔單抗(CETUXIMAB,愛必妥),作用機制針對EGF受體的IGG1單克隆抗體,兩者特異性結(jié)合后,通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑。抑制癌細胞的增殖誘導癌細胞的凋亡減少基質(zhì)金屬蛋白酶抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。,西妥昔單抗(CETUXIMAB,愛必妥),臨床應用單用西妥昔單抗伊立替康IRINOTECAN/樂沙定/CF西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性直腸癌,,曲妥珠單抗(HERCEPTIN,赫賽汀),,,作用機制是一種針對HER2/NEU原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗,能特異地作用于HER2受體過度表達的乳腺癌細胞。HER2/NEU病人單用HRR15化療HRR80,曲妥珠單抗(HERCEPTIN,赫賽?。?1998年9月美國FDA批臨床應用準上市,是第一個以癌基因為靶點的針對HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。與紫杉醇聯(lián)用,可作為HER2/NEU過度表達或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性,因此,不提倡與蒽環(huán)類藥物同時應用。,利妥昔單抗(RITUXIMAB,美羅華),作用機制利妥昔單抗(RITUXIMAB,美羅華)是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗,通過與B淋巴瘤細胞上表達的CD20抗原結(jié)合,導致B細胞溶解,從而抑制B細胞增殖,誘導B細胞凋亡,并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。,利妥昔單抗(RITUXIMAB,美羅華),臨床應用1997年11月美國FDA批準CD20陽性的B細胞性NHLCLL及毛細胞性白血病,,,,腫瘤分子靶向診療的基本程序,(一)治療靶點的確定,手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細胞學取材常規(guī)病理免疫組化基因分型(SOUTHERN、PCR、ELISH、FISH、CISH)確定組織分子病理標志,附表部分常見腫瘤相關(guān)的組織分子病理標志,附表常用分子靶向治療模式及舉例(聯(lián)合或序貫的常用模式),分子靶向免疫治療IRESSACIK/IL2分子靶向內(nèi)分泌治療HERCEPTINTAM分子靶向中醫(yī)藥治療IRESSA中醫(yī)辯證施治分子靶向放療IMC225放療,分子靶向化療AVASTINIFL或CPT11單藥AVASTINGEMZARIMCC225IFL或CPT11單藥、HERCEPTINTAXOL或NVBCD20MCABCHOP,常用模式舉例,(三)療效的評價,化學治療追求腫瘤縮小和生存率的提高,以WHO實體瘤療效評價標準為核心的腫瘤療效評價體系存在著明顯的局限性。靶向治療改善癥狀,提高生活質(zhì)量,延長壽命。目標可能是長期帶瘤存活。,,影像學評價通過18FDGPETCT、CT、MRI等檢查方法評價療效。近幾年微觀評價療效檢測癌變分子異常、細胞生長動力學、血管生長因子、腫瘤細胞標記物、基因的改變。應以延長腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標準,不斷調(diào)整和探索更合理的療效評價體系。,靶向治療的不良反應,變態(tài)反應或者其他過敏反應。過敏反應靜脈輸注開始幾分鐘。尤其于首次輸液時發(fā)生率較高預防發(fā)生嚴重過敏反應給藥前口服苯海拉明和對乙酰氨基酚。一旦發(fā)生過敏性休克,立即給予腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑和吸氧治療。,1分子靶向治療存在的問題,尋找新的特異性分子靶點提高分子靶向藥物的特異性靶向藥物合理應用療效評價標準降低治療費用,,2分子靶向治療本身的問題,病理學為主的形態(tài)學診斷免疫學細胞遺傳學分子基因?qū)W診斷,3分子靶向治療還有待完善,單一靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細胞增殖多靶點藥物的開發(fā)最有效的方法是同時去除多種關(guān)鍵的異?;?。針對多基因突變開發(fā)不同的靶向藥物聯(lián)合應用,,4單克隆抗體的人源化問題,在臨床治療中使用鼠源性單抗的主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體(HAMA)反應,通過基因工程技術(shù)制備嵌合體的HAMA反應率較鼠源性單抗低,但完全的人源抗體才是單抗藥物的發(fā)展目標。,,分子靶向治療要注意與新理論、新技術(shù)的結(jié)合在人類30000個左右的基因中有相當數(shù)量的基因與腫瘤的發(fā)生和防治密切相關(guān),這些基因有可能極大地推動新分子靶標的發(fā)現(xiàn),成為腫瘤分子靶向治療發(fā)展的源泉。,,,總之,盡管腫瘤分子靶向治療的前景非常樂觀,但仍有待研發(fā)更好更有效的靶向治療新藥。,,THANKYOU,
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