SIRT3對Ang Ⅱ介導的心肌肥厚中心臟代謝的作用及機制研究.pdf

1、心衰是一個重要的全球性健康問題，其患病率逐漸增加，且致死率仍維持在較高水平。因此，心衰是現(xiàn)在以及將來很長一段時間內(nèi)人類必須面對的重大公共衛(wèi)生問題之一。心臟能量代謝的顯著改變是心衰時心臟的主要特征之一。在心肌損傷、容量/壓力負荷增加等病理狀況下，心臟對ATP能量底物的需求發(fā)生改變，表現(xiàn)為糖代謝供能為主，脂肪酸供能明顯降低。SIRT3是Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶家族成員之一，其在組織中的表達收多種能量相關刺激如能量限制、高脂飲食、饑餓、運動等調節(jié)

2、。SIRT3的表達有助于保護心臟抵抗病理性心肌肥厚，且這種保護可能與氧化應激有關。但是SIRT3對于心肌肥厚時心肌細胞的脂肪酸代謝的影響及SIRT3對心肌細胞糖代謝的影響仍不完全清楚。本研究的要點是探討AngⅡ誘導的心肌肥厚動物模型中SIRT3對于心臟脂肪酸和糖代謝的調控及其分子機制。
　　本研究使用AngⅡ誘導的心肌肥厚小鼠模型，我們發(fā)現(xiàn)心肌肥厚時心臟的SIRT3表達明顯降低。隨后我們研究了SIRT3表達降低對心臟脂肪酸及糖代謝

3、相關酶表達的影響。通過SIRT3基因敲除(SIRT3-KO)小鼠，我們發(fā)現(xiàn)SIRT3缺失抑制了心臟中多種脂肪酸氧化所需關鍵酶的表達;同時促進了糖酵解和糖異生相關酶表達，并抑制了戊糖磷酸途徑。機制研究發(fā)現(xiàn)，在SIRT3-KO小鼠心臟中，心臟代謝保護性PPAR-α/PGC-1α信號通路明顯被抑制。通過體外實驗，我們在H9C2細胞中使用質粒載體過表達SIRT3，我們發(fā)現(xiàn)SIRT3表達上調可以激活PPAR-α/PGC-1α信號通路激活，并伴隨其

4、下游代謝相關酶表達的上調。此外，我們構建了SIRT3過表達腺病毒載體（AdSIRT3）。與AdGFP對照組相比，AdSIRT3感染可以明顯上調H9C2心肌細胞的PPAR-α和PGC-1α的表達水平，并且促進脂肪酸代謝相關酶肉毒堿棕櫚酰基轉移酶(CPT1a)和長鏈脂酰輔酶A脫氫酶(LCAD)的表達，并抑制糖酵解關鍵酶（丙酮酸激酶，PK）的表達。因此激活SIRT3有助于對抗心肌肥厚時的能量底物利用轉換，并保護心肌細胞抵抗肥厚性刺激。SIRT