nk細胞治療原理及應用

1、NK細胞治療原理及應用,細胞治療技術服務與交流電話：13263637236郵箱： 13263637236@163.com,腫瘤的難治性-異質性,基因突變的累積是腫瘤產(chǎn)生的驅動因素,腫瘤細胞數(shù)量幾何級增加，伴隨基因突變不斷產(chǎn)生,即使單個腫瘤內部的多態(tài)性是遠超預期的,眾多的基因突變極易產(chǎn)生耐藥性,腫瘤的異質性決定腫瘤的難治性,,,,,Ling et al.PNAS.October 10.2015,中科院基因組所的研究人員通過在一個肝癌切

2、片上切取近300個樣品和近2000倍覆蓋度的基因組測序分析，揭示了腫瘤細胞中遺傳多樣性水平遠遠大于預期。,進化的角度看腫瘤的治療策略,當前社會條件下，基因突變每天都在超預期發(fā)生,進化賦予先天性免疫細胞識別和殺傷突變異常細胞的能力,先天性免疫細胞識別和殺傷變異細胞的機制是多樣的,健康人的先天免疫能及時清除變異細胞，避免腫瘤的產(chǎn)生,先天免疫的免疫監(jiān)視作用是患者無病生存的基本條件,,,,,健康與疾病-免疫和異常的博弈,先天免疫的核心-自然殺傷

3、細胞,1、NK細胞(natural killer cell)又稱自然殺傷細胞，屬于大顆粒淋巴細胞，是人體先天免疫的核心組成部分；2、人的NK細胞通常CD3-CD56+/ CD16+。在機體抵抗病毒入侵及腫瘤防御方面發(fā)揮重要作用；3、NK細胞是抗腫瘤的第一道防線，無需抗原預先致敏就可直接識別和殺傷腫瘤細胞，能迅速發(fā)揮非特異性殺傷靶細胞的作用；4、NK細胞主要分布于外周血、肝臟和脾臟中。NK細胞通常處于休眠狀態(tài)，信號因子激活后，

4、會滲透到組織中攻擊腫瘤細胞和病毒感染細胞。,Estrella et.al.,隨著腫瘤患者免疫系統(tǒng)受到腫瘤細胞的侵襲和抑制，局部微環(huán)境的改變，NK細胞的功能也受到顯著抑制，其分子機制主要為抑制性受體（KIRs）的表達增加和激活性受體（KARs）的表達減少。,自然殺傷細胞功能和腫瘤發(fā)生的關系,殺傷細胞免疫球蛋白樣受體分為殺傷細胞抑制性受體和殺傷細胞活化性受體兩類，激活性受體和抑制性受體通過與相應的配體結合而傳遞激活性信號和抑制性信號，NK細

5、胞抑制性信號與活化性信號之間的平衡決定NK細胞與靶細胞相互作用的結果。若抑制性信號為主NK細胞活性被抑制，靶細胞免遭殺傷，相反若激活信號為主NK細胞激活殺傷靶細胞。,1. 抑制受體主要由殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)構成。這些受體能夠識別主要組織相容性復合物(MHC)的人類白細胞抗原(HLA)，使得NK細胞識別自身細胞，不予理會，而殺傷腫瘤細胞和受病毒感染的細胞。2. NK細胞激活受體稱為自然殺傷受體（NCRs，又稱KA

6、Rs）,這些受體是激活NK細胞的主要因子。幾種已知重要的NCRs：NKG2D、NKp30、NKp44 和NKp46。其中NKG2D信號系統(tǒng)對NK細胞的激活處于優(yōu)勢地位。,抑制和激活NK細胞的分子機制-KIRs與KARs信號的競爭平衡,1、脫顆粒及釋放胞質內的細胞毒性蛋白（穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解素等）2、通過FasL和TRAIL，分別誘導Fas和DR4/DR5介導的細胞凋亡3、分泌多種效應細胞因子，活化機體免疫系統(tǒng)4、FcγR Ⅲ

7、與抗體介導的細胞毒作用,NK細胞療法的分子基礎,X. Deng et al. / International Immunopharmacology 22 (2014) 486–491,NK細胞優(yōu)勢1-非特異性強,NK細胞優(yōu)勢2-殺傷腫瘤干細胞,NK 細胞除了可直接殺死普通癌細胞，還具有殺傷腫瘤干細胞的特性，從而抑制腫瘤的生長及擴散，有效防止腫瘤的復發(fā)轉移；,Significantly decreased IFN-γ secretion

8、in NK resistant UCLA-OSCCs when compared to NK sensitive UCLA-OSCSCs.,NK細胞優(yōu)勢3-抗病毒,NK細胞對病毒感染的細胞也有特別的殺傷能力， 目前已知HPV與咽喉癌， 陰道癌，外陰癌，肛門癌和宮頸癌， EBV與鼻咽癌,淋巴癌， HCV與肝癌， HTLV-1與白血病， HIV與卡波西肉瘤有關。,J.Cell.Mol.Med.Vol 18,No 7,2014,HPV16+,

9、HPV-,iDC：未刺激的DCCer-DC:HPV疫苗刺激的DC,DC與NK可協(xié)同發(fā)揮作用抗病毒。,NK細胞優(yōu)勢4-異體的GVT效應,KIR表達率越低，與HLA匹配的程度越小，抑制型受體傳遞的抑制信號越弱，NK細胞活化的靈敏度越高，識別殺傷靶細胞的能力越強。,一、 NK 細胞是介導ADCC功能最強的細胞，在聯(lián)合靶向藥進行綜合治療方面具有巨大的潛力；二、NK 細胞是人體內抗癌活性最強的細胞，除了可直接殺死普通癌細胞，還具有殺傷腫瘤干細

10、胞的特性，抑制腫瘤的生長及擴散，有效防止腫瘤的復發(fā)轉移；三、 NK 細胞會抑制腫瘤附近新血管的增生，因此可限制腫瘤取得所需要的養(yǎng)份進而限制腫瘤生長；四、 NK 細胞可直接改善并調節(jié)患者的免疫力及神經(jīng)系統(tǒng)，間接提高患者之生活品質；五、 NK 細胞會分泌b -endorphin 的腦內啡，可減少患者疼痛，提升生活品質；六、副作用低或幾乎無副作用。總結多年來累積的臨床觀察及經(jīng)驗，NK細胞療法可用于多種癌癥，尤其對血液腫瘤，肺癌、淋巴癌

11、、食道癌、乳癌、肝癌等血流旺盛且血管較密集的癌癥較有很強的效果。,NK細胞的特點以及優(yōu)勢,NK 細胞聯(lián)合HER2等靶向藥，具有更加強大的殺腫瘤活性，提高靶向藥的作用，對腫瘤的綜合治療具有非常重要的意義；,Am J Cancer Res 2013;3(2):211-220,NK細胞治療在聯(lián)合靶向藥中的運用,在針對57例AML患者接受HSCT后的臨床調查研究顯示，當供、受者之間存在KIRs Mismatch時,患者5年復發(fā)可能性為0,反之

12、復發(fā)可能性高達75%,Ruggeri L. etal.Science. 2002 Mar 15;295(5562):2097-100.,NK細胞治療在血液系統(tǒng)腫瘤應用： KIRs Mismatch,Loredana Ruggeri. Etal. BLOOD, 1 JULY 2007 VOLUME 110, NUMBER 1,在一項長達13年，針對112例高風險AML患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)：在患者接受了HSCT后，由于供、受者之間的K

13、IRs Mismatch所觸發(fā)的NK細胞Alloreaction決定了預后良好與否。,基于KIRs Mismatch所觸發(fā)的GVL，NK細胞為主要效應細胞,半相合治療基礎上特異性KIRs Mismatch位點選擇,特異性KARs激動劑以及特異性KIRs抑制劑的開發(fā),個性化治療基礎上的聯(lián)合治療方案的確立,NK細胞針對腫瘤細胞特異性靶向媒介（ADCC）的研究,NK免疫細胞治療前景,希望為臨床上應用NK細胞治療提供有力的技術保障,CD56,